KLINIKAI ONKOLÓGIA KLINIKAI ONKOLÓGIA

February 24, 2018 | Author: Anonymous | Category: N/A
Share Embed


Short Description

Download KLINIKAI ONKOLÓGIA KLINIKAI ONKOLÓGIA...

Description

1. évfolyam 1. szám | 2014. február LINIKAI MAGYAR KLINI ONKOLÓG ÓGIAI IAI TÁRSASÁG TÁRS ONKOLÓGIAI

KLINIKAI ONKOLÓGIA

Gyógyszeres kezelés • Hasnyálmirigyrák • Petefészekrák • Veserák

Vastagbélrák – meddig kezeljük? Rezisztencia – progresszió Lázas neutropenia Aspirációs citológia

2/14/2014 3:53:30 PM

Időben

az Időért

A Zytiga új távlatokat nyit mCRPC-s betegeinek docetaxel terápia után: 4,6 hónappal javította a teljes túlélést1 Szignifikánsan csökkentette a fájdalmat2 Biztonságossági profilja hasonló a placebo + prednizon kombinációjéhoz2

Androgén Deprivációs Terápia sikertelenség*

docetaxel bázisú kemoterápia

ZYTIGA®

*Sebészi, vagy gyógyszeres kasztráció ellenére a betegség progrediál.

Rövidített gyógyszerrendelési információ ZYTIGA 250 mg tabletta (250 mg abirateron acetát tablettánként). ATC kód: L02BX03 (endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok). Terápiás p jjavallatok: A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgen deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem volt indokolt illetve olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallt, akiknek a betegsége docetaxel-alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Az abirateron-acetát (ZYTIGA) in vivo alakul át az androgén bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17D hidroxiláz/C17,20 liáz (CYP17) enzim működését. A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a szérum tesztoszteronszintet, mint az LHRH-agonisták önmagukban vagy kasztrációval együtt alkalmazva. Adagolás g és alkalmazás: A javasolt adag 1000 mg, napi egyszeri dózisban (négy darab 250 mg-os tabletta), amit tilos étkezéssel együtt bevenni. A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját. A ZYTIGA-t alacsony dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal kiegészítve kell szedni. A prednizon vagy prednizolon ajánlott napi adagja 10 mg. A szérum transzaminázok értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérum káliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni. A szérum káliumszintet ≥4 mmol/l kell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki. A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél ≥3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertoniát, oedemát és más, nemmineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza. A ZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (az alanin transzamináz [ALT] szintje a normálérték felső határának [ULN (Upper Limit of Normal)] 5-szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os adaggal (két tabletta). A kezelt betegek szérum transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (az ALT-értéke vagy az AST-értéke a normálérték 20-szorosa felett), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A ZYTIGA óvatosan adható közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot. A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Ellenjavallatok: j a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, terhes vagy fogamzóképes nők, súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium). Nemkívánatos hatások,, mellékhatások: A klinikai vizsgálatok során felismert mellékhatások: nagyon gy gy gyakori: húgyúti fertőzés, hypokalaemia, hypertensio, diarrhoea, perifériás oedema; gyakori: gy hypertriglyceridaemia, szívelégtelenség, angina pectoris, arrhythmia, pitvarfibrilláció, tachycardia, dyspepsia, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, bőrkiütés, haematuria, törések. A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a következő CTCAE (3. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 3%; húgyúti fertőzés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, hypertensio, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (3. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál jelent meg. A CTCAE (3. verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú perifériás oedema, hypokalaemia, húgyúti fertőzés, szívelégtelenség a betegek < 1%-ánál fordult elő. Felhasználhatósági g időtartam: 2 év. A ZYTIGA szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/11/714/001. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Janssen-Cilag International NV, Belgium, képviselete: Janssen-Cilag Kft., H-Budapest, 1123 Nagyenyed u. 8-14. Tel.: +36 1 884 2858 Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: 2013. július. A Zytiga 250 mg tabletta támogatási kérelme elbírálás alatt. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! References: 1. Scher H et al. Evaluation of circulating tumor cell enumeration as an efficacy response biomarker of overall survival in metastatic castration-resistant prostate cancer: Planned final analysis of COU-AA-301, a randomized double-blind, placebo-controlled phase III study of abiraterone acetate plus low-dose prednisone post docetaxel. J Clin Oncol 2011; 29 (18S): Abstract LBA4517. 2. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p1995-2005.

PHHU/ZYT/1013/0008

Janssen-Cilag Kft. H-1123 Budapest, Nagyenyed u. 8-14. tel.: (+36) 1 884 2858 fax: (+36) 1 884 2939 e-mail: [email protected] www.janssenmed.hu

KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja

ISSN 2064-5058

KLINIKAI ONKOLÓGIA KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):001–064.

A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5–7. Telefon: +36-1-455-8273 Fax: +36-1-455-8107 E-mail: [email protected] Megjelenik kéthavonta. Az MKOT tagjai számára ingyenes. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: www.mkot.hu Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: Bodoky György

Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László

A kiadvány megjelenését gondozza:

Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: +36-1-316-4556 Fax: +36-1-316-9600 E-mail: [email protected] Weboldal: www.elitmed.hu Szerkesztő: dr. Lipták Judit Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Korrektor: Kulcsár Gabriella Hirdetésfelvétel: Láng Szilvia hirdetési menedzser ([email protected]) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft.

Az MKOT vezetősége: Baki Márta • Bodoky György • Boér Katalin • Dank Magdolna • Hideghéty Katalin • Landherr László • Nagy Zsuzsanna • Oláh Judit • Pajkos Gábor • Remenár Éva • Révész János • Ruzsa Ágnes • Szánthó András • Szántó János • Szondy Klára • Szu ˝cs Miklós

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):1–68.

TARTALOMJEGYZÉK Előszó . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Bodoky György, Kopper László

Gyógyszeres kezelés A veserákok gyógyszeres kezelése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Maráz Anikó, Szűcs Miklós Az epithelialis petefészekrákok gyógyszeres kezelése az első vonalban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Révész János, Szánthó András A hasnyálmirigyrák korszerű gyógyszeres kezelése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Bodoky György, Lakatos Gábor

Vélemények külföldro’’ l Mennyi ideig kezeljük a metasztatikus vastagbélrákot? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Hans-Joachim Schmoll

Molekuláris onkológia Rezisztencia és/vagy progresszió – Csőd vagy csak megtorpanás? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Kopper László, Sebestyén Anna

Szupportív kezelés A lázas neutropenia ellátása az onkológiai gyakorlatban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Sinkó János

Társszakmák Aspirációs citológia a daganatok diagnosztikájában . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Járay Balázs

A címlapon Paku Sándor munkája:

Portalis tér normál májban. A fagyasztott metszetet pan-citokeratin (zöld) és laminin ellenes (piros) antitesttel festettük meg, magfestékként propidium-jodidot alkalmaztunk (piros). A citokeratin intermedier filamentum rendszer a májsejtekben finom hálózatot alkot. A citokeratinnal erősen festődő epeutakat, a portalis vénát, illetve az epeutakat ellátó kapillárisokat laminint tartalmazó bazális membrán veszi körül. Ez az az érszerkezet, amelyet a metasztatikus sejtek felhasználnak növekedésükhöz.

2014. június 20-21. Hotel Azúr, Siófok

Program és részvételi feltételek megtalálhatók a www.mkot.hu vagy a www.congressline.hu honlapokon, minden érdeklődő kollégát szeretettel várunk.

www.mkot.hu

5

ELŐSZÓ Napjaink tudományos életének egyik legdinamikusabban fejlődő területe az onkológia. A daganatellenes kezelés az elmúlt évtizedekben hatalmas fejlődésen ment keresztül. Kezdetben ennek legfontosabb eszköze a sebészi ellátás volt, a későbbiekben egyre nagyobb szerephez jutott a sugárterápia, majd a gyógyszeres kezelés is. Az ezredfordulóra a gyógyszeres kezelés már meghatározó szakterületté vált, a daganatos betegségek gyógyításának középpontjába került. Ennek felismerése vezetett 1998-ban a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság (MKOT) megalapításához. A Társaság célul tűzte ki a gyógyszeres daganatellenes kezeléssel foglalkozó szakemberek együttműködésének támogatását, szakmai fejlődésének előmozdítását. Az elmúlt 16 esztendőben hét, nemzetközi részvétellel szervezett országos kongresszus, évente megrendezésre kerülő nemzetközi kongresszusok eseményeit összefoglaló találkozó és számos magas színvonalú tudományos rendezvény fémjelezte tevékenységét. Társaságunk támogatásával számos szakkönyv látott napvilágot, melyek a klinikai onkológusképzés és -továbbképzés lehetőségeit hivatottak szélesíteni. A rendszeresen meghirdetett tudományos ösztöndíjak számos hazai kutató számára nyújtanak segítséget munkájukhoz. Az elmúlt években a gyógyszeres daganatellenes kezelésben paradigmaváltásnak lehetünk tanúi, melynek hatására a daganatos betegség átkerült a halálos, gyógyíthatatlan betegségek közül a gyógyítható, vagy legalább jó életminőség mellett hosszú ideig kezelhető és élettartamnyereséget adó betegségek közé. A gyógyszeres kezelés fejlődése olyan mértékben felgyorsult, hogy egyre nehezebbé válik annak naprakész követése. Ezért vált elengedhetetlenül szükségessé a Klinikai Onkológia című tudományos folyóirat útra indítása. Az MKOT e régóta dédelgetett tervének sikeres megvalósulását a Társaság megerősödése, az egyre több felkészült hazai szakember szerepvállalása teszi lehetővé. A most induló folyóirat, a Klinikai Onkológia középpontjában a tradicionális mellett az egyre inkább molekuláris alapokra helyezett gyógyszeres kezelés áll. Napjainkban az egyénre szabott kezelés a legfontosabb törekvés, melynek során igyekszünk növelni a terápia hatékonyságát úgy, hogy közben minimalizáljuk a mellékhatásokat. Ez a célkitűzés az alkalmazott gyógyszerek hatásmechanizmusának pontosabb megértésével és a beteg, illetve a daganat genetikai sajátosságainak pontosabb megismerésével valósulhat meg. De természetesen egy multidiszciplináris szakterület legkorszerűbb műveléséhez szükséges a társszakmák újdonságainak ismerete is. E felismerésre válaszul jelenik meg a folyóiratban a diagnosztikai kérdések és más terápiás eljárások speciális problémáinak bemutatása is. Az új folyóiratban felkért, az érintett területben különösen jártas hazai és külföldi szakemberek tollából jelennek meg közlemények. A hatalmas és szinte naponta változó ismeretanyag bemutatására a Klinikai Onkológia azt az utat választja, hogy összefoglaló tanulmányokban és nem eredeti közleményekben segíti elő az adott kérdés iránt érdeklődők minél magasabb szintű tájékoztatását. Az elérendő célt a tartalom mellett a megfelelő forma hivatott minél megközelíthetőbbé tenni. Az írásos megjelenés mellett a folyóirat elektronikusan is elérhető lesz az MKOT honlapján. A folyóirat az MKOT számára ingyenesen lesz hozzáférhető, de minden érdeklődő számára biztosítjuk az előfizetést. a szerkesztők

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):5.

®

VOTRIENT : Hatékonyan lassítja az előrehaladott vesesejtes karcinóma progresszióját A Votrient hatásos szelektív tirozin-kináz-gátló az előrehaladott vesesejtes karcinóma elsővonalbeli terápiájában1 Szignifikánsan meghosszabbítja a progressziómentes túlélést placeboval összehasonlítva: Előzetesen nem kezelt betegek: 11,1 hónap vs. 2,8 hónap Korábban citokin terápiában részesült betegek: 7,4 hónap vs. 4,2 hónap Kombinált betegcsoport: 9,2 hónap vs. 4,2 hónap A 3 és 4 súlyossági fokú nemkívánatos események előfordulása alacsony (beleértve a fáradtságot, kéz-láb szindrómát, szájnyálkahártya gyulladást). A kezelés során a betegséggel összefüggő életminőség megtartott.

HU/PTV/0003/13(2) RÖVIDÍTETT ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS2 Votrient 200mg, 400mg filmtabletta 200 mg és 400 mg pazopanib filmtablettánként (hidroklorid formájában). Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE11 Terápiás javallatok: Vesesejtes carcinoma: A Votrient előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) elsővonalbeli, és előrehaladott betegségük kezelésére korábban citokin terápiában részesült betegek kezelésére javallt. Lágyrész sarcoma: A Votrient előrehaladott lágyrész sarcoma (STS) szelektív altípusainak kezelésére javallott olyan felnőtt betegek nél, akik metasztázisos betegség miatt előzetesen kemoterápiában részesültek, vagy akik progressziót mutattak a (neo)adjuváns terápiát követő 12 hónapon belül. A hatásosságot és a biztonságosságot csak az STS bizonyos szövettani tumor-altípusaiban igazolták. Adagolás és alkalmazás: Az ajánlott adagja 800 mg naponta egyszer. Az adagmódosítások 200 mg-os emeléssel, lépésenként történhetnek az egyéni tolerabilitás alapján, hogy a mellékhatásokat kontrollálni lehessen. A Votrient adagja nem haladhatja meg a 800 mg-ot. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nemkívánatos hatások, mellékhatások (≥10%): hasmenés, a hajszín megváltozása, bőr hypopigmentatio, exfoliatív bőrkiütés, magasvérnyomás, hányinger, fejfájás, fáradtság, anorexia, hányás, ízérzékelési zavar, stomatitis, testtömeg-csökkenés, fájdalom, emelkedett alanin-aminotranszferáz- és emelkedett aszpartát-aminotranszferáz szint. Különleges fi gyelmeztetések: A májat érintő hatások: Klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázok (ALT, AST) és a bilirubin szintjének emelkedését fi gyelték meg. A pazopanibkezelés megkezdése előtt és alatt minden betegnél májfunkciós vizsgálatot kell végezni annak megállapítására, hogy fennáll e náluk májkárosodás. A  májfunkciós értékeket ellenőrizni kell a Votrient-kezelés előtt és a kezelés 3., 5., 7. és 9. hetében, ezt követően a 3. és 4. hónapban, illetve ahogy klinikailag indokolt. Az időszakos ellenőrzést a 4. hónap után is folytatni kell. A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása

fokozza az ALT szint emelkedésének kockázatát. Hypertonia: A vérnyomást a kezelés előtt megfelelően be kell állítani, a hypertonia jelenlétét a kezelés megkezdését követően rövidesen (a Votrient adásának megkezdését követő legfeljebb egy héten belül), majd ezt követően gyakran kell ellenőrizni a vérnyomáskontroll biztosítása érdekében. A pazopanib-kezelést fel kell függeszteni hypertoniás krízis vagy olyan súlyos hypertonia esetén, amely a magasvérnyomás elleni kezelés és a pazopanib dóziscsökkentés ellenére is fennáll. Cardialis diszfunkció/szívelégtelenség: Korábbról fennálló cardialis diszfunkció esetén, a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a Votrient kockázatait és előnyeit. A klinikai szükségletnek megfelelően a pazopanib kezelés megszakítását és/vagy dóziscsökkentést kell kombinálni a hypertonia kezelésével olyan betegeknél, akiknél jelentős mértékű bal kamrai ejekciós frakció csökkenés áll fenn. A betegeket rendszeres, gondos megfigyelés alatt kell tartani a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek és tüneteinek szempontjából. QT-szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes: Klinikai vizsgálatokban előfordult QT-szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes. A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik anamnézisében előfordult QT-szakasz megnyúlás, illetőleg akik antiarritmiás szereket vagy más olyan gyógyszereket szednek, melyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják, vagy akik erre hajlamosító szívbetegségben szenvednek. Arteriás thrombotikus események: Votrientet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél nagy a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és a tranziens ischaemiás attack kockázata. Halálos kimenetelű események is előfordulhatnak. Vénás thromboemboliás események: Klinikai vizsgálatokban előfordultak vénás thromboemboliás események, köztük vénás thrombosis és halálos kimenetelű tüdőembolia. Thromboticus microangiopathia: Thromboticus microangiopathiát (TMA) jelentettek pazopanibot önmagában, bevacizumabbal, illetve topotekánnal való kombinációban alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Azoknál a betegeknél, akiknél TMA alakul ki, végleg be kell fejezni a kezelést. Vérzéses események: A Votrient nem javasolt olyan betegeknek, akik anamnézisében vérköpés, cerebralis vagy klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) vérzés fordult elő a megelőző 6 hónapban. Interakciók: Az expozíció fokozódásának veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4, a P-glikoprotein (P-gp) vagy az emlőrák rezisztens protein (BCRP) erős

inhibitoraival történő kezelést. Megfontolandó egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszerek választása, amelyeknek nincs, vagy alig van CYP3A4, P-gp vagy BCRP gátló hatása. Az expozíció csökkenésének veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4 induktorokkal történő egyidejű kezelést. A grapefruit ivólét kerülni kell a pazopanib-kezelés ideje alatt. Ketokonazollal való egyidejű alkalmazás során hyperglykaemiás eseteket figyeltek meg. Kiadhatóság, rendelhetőség: Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Támogatás: A Votrient 400mg filmtabletta Eü. 100% 37/b. és 37/c. kiemelt indikációhoz kötött támogatásban részesül 2014. február 1-től az erre kijelölt intézményekben. Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: 2013. december 18. Amennyiben termékeink alkalmazása során „Nemkívánatos eseményt” észlel, kérjük 24 órán belül jelentse a [email protected] e-mail címen, vagy a +36 (1) 22-55-300 telefonszámon! Felírás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást, különös tekintettel az adagolásra és alkalmazásra (4.2), a figyelmeztetésekre (4.4), az interakciókra (4.5) és a mellékhatásokra (4.8). További információért forduljon képviseletünkhöz! GlaxoSmithKline Kft. 1124 Budapest, Csörsz utca 43., Telefon: (36 1) 2255 300, Fax: +36 (1) 2255 302, e-mail: www.gsk.hu Hivatkozás: 1. Sternberg CN, et al., Pazopanib in Locally Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial 2009: p12,A 2. Votrient alkalmazási előírás Az anyag lezárásának dátuma: 2014.01.30. Az anyag felülvizsgálatának dátuma: 2015.01.30.

7

G YÓG YSZERES KEZELÉS

A VESERÁKOK GYÓGYSZERES KEZELÉSE Management of renal cancer Maráz Anikó1, Szűcs Miklós2 Szegedi Tudományegyetem Onkoterápiás Klinika, Szeged Semmelweis Egyetem, Urol,ógiai Klinika, Uroonológiai Centrum, Budapest

1 2

ÖSSZEFOGLALÓ – A célzott daganatellenes szerek jelentik az előrehaladott vagy áttétes, világossejtes veserákok standard gyógyszeres kezelését. A gazdagon erezett daganatok progressziójában központi szerepet játszik az érújdonképződés, ennek kulcsmolekulája a vascularis endothel növekedési faktor (VEGF). A törzskönyvezett szerek többsége az angiogenezist gátolja a VEGF jelátvivő út blokkolásával. Az egyik lehetőség a VEGF kötődésének megakadályozása a receptorához (VEGFR) monoklonális antitesttel (pl. bevacizumab), a másik a VEGFR tirozinkináz részének gátlása (pl. sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib). További lehetőség az mTORC1 gátlása (pl. temsirolimus és everolimus). A nemzetközi ajánlások első vonalban jó és közepes prognózis esetén sunitinib, pazopanib vagy IFNα-bevacizumab adását javasolják. Rossz prognózisú betegeknél ma a temsirolimus a standard. Második vonalban citokin hatástalansága után sorafenib, pazopanib, axitinib alkalmazható. Tirozinkináz-gátlók (TKI) hatástalansága esetén everolimus vagy axitinib adható, újabb ajánlásokban a sorafenib is opció (off label). Harmadik vonalban két TKI után az everolimus rendelkezik regisztrált javallattal. A betegek életkilátásai tovább javulhatnak a célzott készítmények spektrumának bővülésével, egyre hatékonyabb szerek megjelenésével és azok kedvező hatásaival.

Kulcsszavak: világossejtes veserák, célzott terápia, tirozinkináz-gátlók, VEGF/R gátlók, mTORC1-gátlók SUMMARY – Targeted anti-cancer agents are used as standard therapies in case of advanced or metastatic clear cell renal carcinoma. Neovascularisation plays an important role in the progression of hypervascularized cancers. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the key molecule in this mechanism. Most of the registered agents inhibit the angiogenesis by blocking the VEGF signalling pathway. It can occur if an antibody binds to the VEGF, so the linkage to the receptor is blocked. This happens in case of bevacizumab. Another mechanism is the inhibition of the intracellular compound of VEGF receptor by tyrosine kinase inhibitors (TKI). Sorafenib, sunitinib, pazopanib and axitinib belong to this group. Other well-known mechanism of action is the inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) receptor, like temsirolimus and everolimus. Based on randomised controlled trials sunitinib, pazopanib or IFNα-bevacizumab combination is recommended first-line according to the international recommendations in case of good and moderate prognosis. For patients with poor prognosis temsirolimus is the standard therapy. In second-line, after ineffective cytokine therapy, sorafenib, pazopanib and axitinib are the supported options. If TKI is ineffective, everolimus or axitinib can be administered. In the latest recommendations sorafenib is another possible option (off label). After two TKIs, only everolimus is registered for third-line therapy. Life expectancy of patients can further be improved as the number of targeted drugs increases, more effective agents appear and as appropriate sequences and their beneficial effects are recognised.

Key words: renal cell cancer, targeted therapy, tyrosin kinase inhibitors, VEGF/R inhibitors, mTORC1-inhibitors A veserák (RCC, renal cell cancer) a felnőttkori rosszindulatú daganatok 2-3%-a, férfiakban a hetedik, nőkben a kilencedik leggyakoribb malignus tumor (1). Hazánkban a daganatos halálozási okok között a 12. helyen áll (2). A betegek harmadánál már a diagnóziskor távoli áttét igazolódik (3). Szövettanilag a világossejtes Levelező szerző: Maráz Anikó, Szegedi Tudományegyetem, Onkoterápiás Klinika, 6720 Szeged, Korányi fasor 12. Telefon: 36-62-545407; fax: 36-62-545922; e-mail: [email protected]

a leggyakoribb típus (70–85%), ezt követi a papilláris (7–15%), a chromophob (5–10%), a gyűjtőcsatorna kiindulású (Bellini-tumorok kevesebb mint 1%), illetve az egyéb, ritkább altípusok (1, 4). Az egyes szövettani formák patomechanizmusa eltérő. A legjobban ismert a mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) – hypoxia indukált faktor (HIF) útvonal, mely fokozott működése leginkább a világossejtes és papilláris II. típusokban jellemző. A papilláris I. típusú tumorok a cMET-RAF-MEK-ERK, míg a chromophobok a cKIT-RAF-MEK-ERK útvonalak működési hibájával KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):7–13.

8

Gyógyszeres kezelés

hozhatóak összefüggésbe. Az említett útvonalak receptorai a veserák ellenes célzott készítmények potenciális célpontjai (1).

Lokalizált terjedés Lokalizált tumorok esetén parciális nephrectomia végezhető, amennyiben a daganat teljes eltávolítása így lehetséges, egyéb esetekben radikális nephrectomia javasolt. A kuratív műtét után jelenleg nincs ajánlott posztoperatív kezelési lehetőség. A klinikai vizsgálatokban a lokálisan előrehaladott daganat (T3 és T4 stádium) posztoperatív kezelése a disszeminált stádiumra már törzskönyvezett célzott készítményekkel zajlik. A korábban évtizedekig alkalmazott interferon (IFN) adjuváns kezelés hatására nem javul a betegek túlélése, emiatt adása nem javasolt (1). A célzott készítményekkel végzett neoadjuváns kezelés vizsgálat tárgyát képezi, különösen reszekábilis tumorok esetén. Az eddigi eredmények a terápiát biztonságosnak mutatták, mérsékelt medián méretcsökkenéssel a primer tumorban, a betegségmentes túlélés lényeges befolyásolása nélkül (1).

Disszeminált stádium Sebészeti beavatkozás szerepe Az immunterápiás érában a citoreduktív nephrectomia standard volt a jó általános állapotú, áttétes betegek

Legfontosabb megállapítások ! A célzott kezelés adjuváns illetve neoadjuváns alkalmazásának bevezetése a jelenleg zajló klinikai vizsgálatok pozitív eredményeit követően várható. ! Előrehaladott stádiumú betegnél a nephrectomia alkalmazása klinikai vizsgálat tárgyát képezi, míg a metastasectomia ajánlott eljárás. ! Az előrehaladott veserákos betegek terápiájának megválasztásakor általános állapotuk, társbetegségeik, a tumor kiterjedésének és a progresszió ütemének ismeretében kell a döntést meghozni. ! Első vonalban alkalmazható célzott terápia sunitinib, pazopanib, bevacizumab-IFN, illetve opcionálisan sorafenib kezelés. Rossz általános állapotú betegeknél temsirolimus ajánlott. ! Második vonalban alkalmazható célzott terápia citokin kezelést követően sorafenib, pazopanib, axitinib, valamint opcionálisan sunitinib, TKI kezelés után everolimus, axitinib. ! Harmadik vonalban alkalmazható célzott terápia két TKI kezelés után everolimus.

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):7–13.

számára (5). Jelenleg, a célzott kezelések korszakában két prospektív vizsgálat foglalkozik a nephrectomia indikációjának pontosításával, biztató kezdeti eredményekkel. A napi gyakorlatban jó állapotú betegeknél, nagy méretű vagy tüneteket okozó tumor esetén mindenképpen javasolt a műtét elvégzése, ez alól aneszteziológiai kontraindikáció és a sebészi inoperabilitás jelenthet kivételt (1). A metasztázisok sebészi eltávolítása szóba jön nem disszeminált tüdő- vagy reszekábilis intraabdominális áttéteknél, a primer tumor műtéte utáni hosszú betegségmentesség esetén, illetve akár az alkalmazott gyógyszeres terápia hatására kialakult részleges remissziónál. Retrospektív, nem randomizált vizsgálatokban a tumormentességet eredményező metastasectomia hatására jelentősen javult a medián teljes túlélés.

A gyógyszeres kezelés hatásmechanizmusai Célzott terápia – A célzott készítmények specifikus molekulákhoz kötődnek, ezáltal gátolják a tumornövekedést, az áttétképződést és az angiogenezist (6). Az angiogenezis központi szerepet játszik a tumor növekedésében és progressziójában, különösen az erősen vaszkularizált RCC esetén (7). A világossejtes veserákok közel 70%-ában mutatható ki a von Hippel– Lindau (VHL) tumor szuppresszor gén inaktivációja, mely megakadályozza a hypoxia indukciós faktor-1α (HIF-1α) lebontását és fokozza számos, hypoxia által indukált gén transzkripcióját. A tumor angiogenezisének kulcsmediátora a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF), melynek fokozott expressziója serkenti a vaszkularitást (6, 8). A VEGF gátlása következtében csökken és normalizálódik a kóros, tumoros érhálózat, gátlódik az újabb erek képződése (9). A jelenleg törzskönyvezett készítmények többsége az angiogenezist a VEGF részvételével működő jelátvivő út blokkolásával gátolja. Ennek egyik lehetséges mechanizmusa szerint monoklonális antitestek kötődnek az oldékony VEGFhez, ezáltal megakadályozva, hogy a VEGF a receptorához (VEGFR) kötődjön. Így fejti ki hatását pl. a bevacizumab. A VEGFR intracelluláris tirozinkinázt hordozó részei többszörös célpontú tirozinkináz-inhibitorokkal (TKI) is gátolhatók. Ebbe a csoportba tartozik a sorafenib, a sunitinib, a pazopanib és az axitinib. Klinikai vizsgálatok különböző fázisaiban van a tivozanib (AV-951, KRN- 951) és a cediranib (AZD2171). A célzott terápiák másik jól ismert hatásmechanizmusa a mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) gátlása. Az mTORC1 a jelátviteli utak központi komplexe, mely a sejtet érő stimulusok (pl. növekedési faktorok) hatására aktiválódik. Az mTOR két multiprotein komplex része – mTORC1 és -C2 –, melyek közül a C1 van kapcsolatban a HIF1α-val és ezen keresztül közel száz fehérje (pl VEGF, PDGF) expressziójával. A két komplex között fontos különbség, hogy a C1-et gátolják a rapamycin és társai (a rapalógok, pl. temsirolimus, everolimus), míg a C2-t nem. A VEGF és a PDGF az

Maráz A, Szűcs M | A veserákok gyógyszeres kezelése

1. táblázat. Motzer- és Heng-féle prognosztikai faktorok Score-rendszer

Motzer Heng

Rizikófaktor

Prognózis

LDH

>1,5× felső referenciaérték

Karnofsky-status

2,4 mmol/l)

Hemoglobin érték

< alsó referenciaérték

Vérlemezke szám

>felső referencia érték

Neutrofil granulocyta szám

>felső referencia érték

endothelsejtek felszínén található receptorokhoz (VEGFR, PDGFR) kapcsolódnak, elősegítve a sejtmigrációt, -proliferációt (10). További vizsgálatokat végeztek az újabb generációs VEGF-gátlók (tivozanib, ramucirumab, aflibercept) hatékonyságának vizsgálatára, új releváns biológiai utak keresésére, a komplementer utak gátlására, pl. FGFR-gátlókkal (dovitinib, lenvatanib, regorafenib), cMET-gátlókkal (EXEL-880, ARQ 197, rilotumumab), angiopoietin-gátlókkal (AMG 386), valamint immunterápiás modalitásokkal (pl. IMA901, anti-CTLA 4 antigén ipilimumab, PD-1 antitest) (10). Immunterápia – Bő két évtizeden át volt a veserákok kizárólagos kezelési lehetősége, napjainkra alkalmazása háttérbe szorult. A citokin kezelés általános citotoxikus, immunstimuláló és antiproliferatív hatású. Az IFNα és interleukin-2 (IL-2) terápia jelentős mellékhatások árán, 5–27%-os objektív tumorválaszt eredményezett. Előrehaladott esetekben az IFNα-IL-2-5-FU kombináció és az IFNα monoterápia azonos hatékonyságúnak bizonyult (11). Kemoterápia – A kemoterápia csak minimális hatékonyságot mutat áttétes veserákok kezelésében, emiatt részletes ismertetésétől eltekintünk. Sarcomatoid szövettan esetén gemcitabin-doxorubicin kombinációval értek el szerény terápiás eredményt (12).

Prognosztikai modellek A betegek kezelése különböző prognosztikai csoportokba sorolva történik (1. táblázat). A leggyakrabban alkalmazott prognosztikai modell IFN bázisú vizsgálatok eredményeiből született a túléléssel kapcsolatos szignifikáns összefüggés alapján. A modell adatai a Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerből (MSKCC, USA) származnak, Motzer nevéhez fűződnek, napjainkra validálva és módosítva, valamint a célzott kezelések kapcsán kiegészülve, Heng-kritériumként váltak ismertté. A modell eredetileg öt, kedvezőtlen prognózist jelentő faktort tartalmazott, melyek az



Közepes

Rossz

0 faktor

1-2 faktor

3 vagy több faktor

alacsony Karnofsky performance status (1,5x) -szint. Ezt a prognosztikai rendszert alkalmazták a legtöbb célzott készítmény törzskönyvező vizsgálata során (13). A korszerűsített Heng-modellben az első négy prognosztikai faktor mellett, a magas LDH szint helyett a normálérték feletti thrombocyta- és neutrofil granulocytaszám szerepelnek. A betegeket három rizikócsoportra osztják: kedvező (nincs rizikófaktor), intermedier (1-2 rizikófaktor) és rossz prognózisú csoport (3 vagy több rizikófaktor) (1).

Terápiás ajánlások A nemzetközi ajánlások elsősorban a világossejtes szövettani altípus (sokszor vesesejtesnek hívják, helytelenül, hiszen a többi daganat is a vese sejtjeiből származik) kezelésére terjednek ki az eddig lezárult vizsgálatok alapján. Az ismertetésre kerülő terápiás javaslatok az utolsó, 2012-es ESMO (European Society of Medical Oncology) által publikált európai ajánlást követik (1). Az ESMO ajánlás evidenciaszintjeinek jelentésében a számok (I–V) a klinikai vizsgálatok evidenciájának erősségét jelzik, míg a betűk (A–E) az ajánlás fokozatát (2. táblázat).

Jó- és közepes prognózisú betegek első vonalbeli kezelése A veserákok jelentős része indolens, ezért válogatott esetekben lehetséges a betegek obszervációja a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. Három célzott készítmény mutatott hatékonyságot fázis III., mérföldkő vizsgálatokban, ezek a bevacizumab (IFNα-val kombinálva), a sunitinib (I,A evidenciaszint) és a pazopanib (II,B evidenciaszint). Mindhárom készítmény az IFNαhoz vagy placebóhoz képest javult progressziómentes KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):7–13.

9

10

Gyógyszeres kezelés

2. táblázat. ESMO terápiás állásfoglalások evidencia- és ajánlási szintjei Evidenciaszintek I

Legalább egy nagy, randomizált kontrollált, kiváló módszertani minőségű (csekély lehetőség a torzításra) vizsgálatból vagy heterogenitás nélküli, megfelelően megszervezett, randomizált vizsgálatok metaanalíziseiből származó evidencia

II

Kis, randomizált vizsgálatok, illetve olyan nagy, randomizált vizsgálatok, amelyeknél feltételezhetően torzítás figyelhető meg (gyengébb módszertani minőség) vagy ezekből, illetve kimutatott heterogenitással rendelkező vizsgálatokból származó metaanalízisek

III

Prospektív kohorsz vizsgálatok

IV

Retrospektív kohorsz vizsgálatok vagy eset-kontroll vizsgálatok

V

Kontrollcsoport nélkül végzett vizsgálatok, esettanulmányok, szakértői vélemények Ajánlási fokozatok

A

Magas szintű evidencia a hatékonyságra vonatkozóan jelentős klinikai előnnyel; kifejezetten ajánlott

B

Magas vagy közepes szintű evidencia a hatékonyságra vonatkozóan korlátozott klinikai előnnyel; többnyire ajánlott

C

Nem áll rendelkezésre megfelelő evidencia a hatékonyságra vonatkozóan, vagy az előny nem haladja meg a hátrányok mértékét (nemkívánatos események, költségek); opcionális

D

Közepes szintű evidencia a hatástalanságra vagy a nemkívánatos kimenetelre vonatkozóan; többnyire nem ajánlott

E

Kifejezett evidencia a hatástalanságra vagy a nemkívánatos kimenetelre vonatkozóan; nem ajánlott

túlélés (PFS) miatt került törzskönyvezésre. A sorafenib (II,B), az IFN (I,D) és az IL-2 (III,C) alternatív lehetőségek válogatott esetekben, ha a többi gyógyszer biztonsággal nem alkalmazható (1) (3. táblázat). A jelenlegi hazai és nemzetközi gyakorlatban az áttétes világossejtes veserákok terápiájának bázisszere a sunitinib (Sutent®, Pfizer), mely orálisan szedhető, többcélpontú TKI. Kiemelkedő hatékonyságát mutatja, hogy randomizált, fázis III. vizsgálatban az IFNα kezeléshez képest több mint kétszer kedvezőbb progressziómentes túlélést (PFS) (11,0 vs. 5,1 hónap) és remissziós rátát (47 vs. 12%) eredményezett (14). A betegek teljes túlélését elsőként két éven túlra nyújtotta (26,4 vs. 21,8 hó) (15, 16). A sunitinib karon jelentkező leggyakoribb grade 3 mellékhatások a hasmenés (5%), hányás (4%), hipertenzió (8%) és kéz-láb szindróma (5%) voltak (14). A betegek életminősége a sunitinib karon volt kedvezőbb. A terápia eredményességének jellemzője a hosszan tartó, kedvező tumorválasz, melyhez szükséges a dózisintenzitás tartása és a mellékhatások eredményes menedzselése. A megfelelő dozírozás az egyénileg titrált, még tolerálható, maximális napi dózis alkalmazásával és a legkedvezőbb adagolási séma megválasztásával érhető el, melynek fontos része a komorbiditások felmérése. Az eredményes terápiához elengedhetetlen a részletesen tájékoztatott betegek aktív közreműködését igénylő, helyes mellékhatás-ellátás, valamint a kellően hosszú terápiás időtartam (16). Az első vonalbeli terápia másik regisztrált, orális multikináz gátló készítménye a pazopanib (Votrient®, KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):7–13.

GlaxoSmithKline). Törzskönyvező vizsgálatában első és második vonalbeli pazopanib terápia hatására kedvezőbb PFS alakult ki, mint placebóval (17). A placebo karon progrediáló betegek 54%-a részesült pazopanib kezelésben, mely kiegyenlítette az első és második vonalban kezelt betegek összesített teljes túlélési adatait a két kar között (18). A regisztrációs vizsgálatban mellékhatásként leggyakrabban hipertenzió, hasmenés, GOT-, GPT-emelkedés, hajszínváltozás, valamint artériás thromboemboliás esemény alakult ki. A pazopanib és a sunitinib első vonalbeli direkt összehasonlító fázis III. vizsgálatában (COMPARZ) a pazopanib teljesítette a kitűzött non-inferioritást a standardnak tekinthető sunitinibbel szemben. A két szer hatására nem alakult ki statisztikailag szignifikáns különbség a PFS-ben és a teljes túlélésben, valamint a tumorválasz szempontjából, míg a mellékhatások aránya és a betegek életminősége a pazopanib karon volt kedvezőbb (19). A vizsgálatot több kritika érte nemzetközi és hazai szimpóziumokon, de lektorált közleményként a szerkesztőhöz írt statisztikai kritikán és az első szerző válaszán túl publikáció nem jelent meg (20). Egy másik vizsgálatban (PISCES) a két szer tolerálhatósága, a betegek életminősége és a betegek által preferált gyógyszerválasztás alapján történt összehasonlítás. Mind a betegek, mind a kezelőorvosok véleménye alapján a pazopanib eredményei voltak kedvezőbbek a sunitinibbel szemben (21). Az eredmények alapján várható a jövőben a pazopanib alkalmazásának szélesebb körben történő elterjedése a kedvező toxicitás miatt.

Maráz A, Szűcs M | A veserákok gyógyszeres kezelése

3. táblázat. Szisztémás kezelések algoritmusa az ESMO ajánlása alapján Hisztológia

Vonal

Rizikócsoport

Standard

Opció

Jó és közepes

Sunitinib Pazopanib Bevacizumab-IFN

Citokin (IL-2) Sorafenib

Rossz

Temsirolimus

Sunitinib Sorafenib

Citokin után

Sorafenib Pazopanib Axitinib

Sunitinib

TKI után

Everolimus Axitinib

Sorafenib

2 TKI után

Everolimus

1. vonal

Világos sejtes 2. vonal

3. vonal

Temsirolimus Sunitinib Sorafenib

Nem világos sejtes

IFN: interferon, IL-2: interleukin-2, TKI: tirozinkináz-gátló

A bevacizumab (Avastin®, Roche) humanizált rekombináns IgG1 monoklonális antitest, infúziós készítmény, mely erős affinitással és specificitással kötődik a keringő VEGF-hez, gátolja annak kapcsolódását a VEGFR-hez, az endothelsejtek proliferációját, azaz az angiogenezist, ezáltal a tumornövekedést. Ez volt az első hatékony célzott készítmény az áttétes veserákok kezelésében (22). Fázis III. vizsgálatokban (AVOREN és CALGB 90206) a bevacizumab és az IFNα kombinációja szignifikánsan jobb PFS-t és tumorválaszrátát eredményezett az IFNα monoterápiához képest. Grade 3–4 mellékhatás a bevacizumab karon volt gyakoribb, thromboemboliás esemény és gastrointestinalis perforáció az első, fáradékonyság, anorexia, proteinuria és hipertenzió a második vizsgálatban (23). A veserákok bevacizumab kezelése a parenterális adagolási forma és a mellékhatások miatt nem terjedt el széles körben. A sorafenib befogadása citokin refrakter vagy citokin kezelésre nem alkalmas betegek részére történt. Első vonalbeli direkt összehasonlítása IFNα-val a két csoportban azonos PFS-t eredményezett, így eredményei nem mutattak megfelelő előnyt első vonalban (24). Az IFNα terápiából főként a jó általános állapotú, csak tüdőáttéttel rendelkező, kedvező prognózisú betegek profitálnak (4), hasonlóan a nagy dózisú IL-2 kezeléshez, mely főleg világossejtes veserák esetén, jó állapotú, társbetegség nélküli betegeknél alkalmazható eredményesen.

Rossz prognózisú betegek első vonalbeli kezelése A temsirolimus jelenleg az egyetlen olyan törzskönyvezett készítmény, mely hatékonyságot mutat rossz prognózisú betegek esetén (II,B evidencia). Mérföldkő vizsgálatában a teljes túlélés javulását eredményezte

IFNα monoterápiához vagy a temsirolimus-IFNα kombinációhoz képest (3. táblázat). A temsirolimus (Torisel®, Pfizer) infúziós készítmény, törzskönyvező fázis III. vizsgálatában szignifikánsan jobb PFS-t és tumorválaszt eredményezett, mint az IFNα kezelés önmagában vagy a temsirolimus-IFNα kombináció. Mellékhatásként kiütés, perifériás oedema, hyperlipidaemia és hyperglykaemia jelentkeztek leggyakrabban a temsirolimus karon, grade 3-4 asthenia az IFNα karokon (25).

Második vonalbeli kezelés A terápia típusát az első vonalban alkalmazott kezelés alapján kell meghatározni (3. táblázat). A citokin kezelés progressziója után igazoltan hatékony a TKI-k közül a sorafenib (I,A evidencia), a pazopanib (II,A evidencia) és az axitinib (I,A evidencia), terápiás opcióként szóba jöhet még a sunitinib (III,A) (1). Az első vonalban alkalmazott VEGF-ellenes kezelés után everolimus (II,A) vagy axitinib (I,B) adható. Mindkét szer hatására kedvezőbb PFS alakult ki a kontroll karhoz képest (everolimus esetén placebóval, axitinib esetén sorafenibbel szemben). Egyéb TKI-ra váltás (sorafenibről sunitinibre, vagy fordítva) is mutatott hatékonyságot számos, főként retrospektív vizsgálatban (III,B evidencia). A sorafenibet kedvező teljes túlélési eredménnyel alkalmazták kontroll karként TKI hatástalansága utáni prospektív vizsgálatban (AXIS) (26), mely miatt a 2013-as EAU irányelv szerint a sorafenib opcióként szerepel ebben a vonalban (27), bár az EMEA által elfogadott alkalmazási előírás alapján off-label alkalmazásnak minősül (28). A sorafenib (Nexavar®, Bayer) törzskönyvező, fázis III, multicentrikus, randomizált vizsgálatában (TARGET)

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):7–13.

11

12

Gyógyszeres kezelés

citokin refrakter betegeknél a sorafenib placebóhoz képest szignifikánsan kedvezőbb PFS-t eredményezett. A placebo karon progrediáló betegeknél megengedett volt az áttérés, azaz sorafenib kezelést kaphattak, mely kiegyenlítette a teljes túlélés eredményeit a két kar között. A végső túlélési értékelés során előre tervezett statisztikai analízissel cenzorálták a terápiaváltás (cross-over) miatti eredményeket, így szignifikáns túlélési előnyt tudtak igazolni a sorafenibbel kezelt csoport javára. A leggyakoribb grade 3 mellékhatások a hasmenés, a bőrkiütés és a kéz-láb szindróma voltak (29). Az axitinib (Inlyta®, Pfizer) az egyik legújabb orális TKI. Nagyobb affinitással és szelektívebben kötődik a VEGF 1, 2, 3, a PDGFR és cKIT receptorokhoz, mint az eddig alkalmazott TKI-k. Az axitinib második vonalbeli hatékonyságát fázis III, multicentrikus, nyitott vizsgálatban (AXIS), metasztatikus vesetumoros betegeknél igazolták (sunitinib, citokin, temsirolimus vagy bevacizumabIFNα megelőző terápia után) sorafenibbel szemben. Az axitinib szignifikánsan hosszabb PFS-t (medián 8.3 vs. 5.7 hónap) eredményezett, a medián teljes túlélés befolyásolása nélkül (20,1 vs. 19,2 hónap). Leggyakoribb mellékhatások a hipertenzió, a hasmenés és a fáradékonyság voltak az axitinib karon (26). Az axitinib a többi TKI hatástalansága utáni effektivitásának mechanizmusa nem tisztázott, valószínűleg a VEGFR iránti erősebb affinitása és a szelektívebb kötődés miatt jön létre. Az everolimus (Afinitor®, Novartis) szájon át szedhető mTORC1-gátló szer. Törzskönyvező, fázis III (RECORD-1) vizsgálatában sunitinib, sorafenib vagy mindkét szer (esetenként bevacizumab, IL-2 vagy IFNα) hatástalansága után az everolimus placebóval szemben szignifikánsan hosszabb PFS-t és betegségstabilizálást eredményezett. Grade 3–4 súlyosságban stomatitis, fáradékonyság, infekció és pneumonitis fordult elő leggyakrabban, valamint specifikusan az mTOR-hoz kötött tünetként hyperglykaemia, hypertrigliceridaemia és hypercholesterinaemia (30). A nemzetközi ajánlások csaknem egyenrangú opcióként pozicionálják a szereket, mivel a törzskönyvező vizsgálatok alcsoport analízisei állnak csak rendelkezésre. Javasolják figyelembe venni a szerek mellékhatásait. Amennyiben a betegek harmadik vonalbeli terápiában is részesülhetnek, akkor a két szert egymás után javasolják, de harmadik vonalban két TKI után csak az everolimus rendelkezik regisztrált javallattal (31).

Harmadik vonalbeli kezelés Második vonalbeli terápia után lehetőség szerint klinikai vizsgálatban javasolt a betegek kezelése. Azokban az esetekben, ahol korábban két vonalban TKI kezelés folyt, az everolimus javasolható (II,A). Nincs magas evidenciájú ajánlás azok számára, akik TKI után everolimust kaptak, de VEGFR-TKI a lehetséges terápia (III,B) (1) (3. táblázat). KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):7–13.

Következtetések Lokalizált vesetumorok esetén a tumor eltávolítása vagy nephrectomia után nincs ajánlott posztoperatív kezelés. Disszeminált stádiumban a nephrectomia elvégzése a célzott kezelések korszakában megfelelő általános állapotú betegeknél javasolt, de pontos indikációjának meghatározására két vizsgálat van folyamatban. A tumormentességet eredményező metastasectomia túlélési előnyt biztosít. Az előrehaladott veserákos betegek terápiájának megválasztásakor általános állapotuk, társbetegségeik, a tumor kiterjedésének és a progresszió ütemének ismeretében kell a döntést meghozni. A veserákok egy része indolens, ezért szelektív esetekben lehetséges az obszerváció a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. A világossejtes szövettanú, jó és közepes prognózisú betegeknél első vonalban, amennyiben kísérő betegségük engedi és cél a tumorvolumen gyors csökkentése, standard készítmény a sunitinib, mely a hazai terápiában is a leggyakrabban alkalmazott készítmény (14, 15). A pazopanib ugyancsak első vonalban alkalmazható gyógyszer, a sunitinibbel azonos hatékonysággal és kedvezőbb mellékhatásprofillal (17, 18). A bevacizumab-IFN kombináció is első vonalbeli terápiás opció, azonban a parenteralis adagolási forma és a mellékhatások miatt alkalmazása nem terjedt el széles körben (23). Akik ezekre a kezelésekre nem alkalmasak, vagy a tumor kiterjedése kicsi, a progresszió mértéke lassú, vagy csak tüdőáttétük van, opcionálisan citokin terápiát kaphatnak. Rossz prognózisú esetekben a temsirolimus az egyetlen igazoltan hatékony készítmény (25). Második vonalban a citokin kezelés hatástalansága esetén sorafenibet, axitinibet, pazopanibot, opcionálisan sunitinibet, míg tirozinkináz-gátló hatástalansága után mTOR-gátló everolimust vagy új generációs VEGFR-TKI axitinibet alkalmazhatunk (30, 26), off-label opció a sorafenib (27). Harmadik vonalban, korábban két TKI kezelés után everolimus ajánlott, TKI-everolimus szekvencia után lehetséges választás ismételt VEGFR-TKI, vagy klinikai vizsgálatban új generációs vagy más úton ható biológiai szerek. A nem világos sejtes szövettanú, illetve rossz prognózisú betegek temsirolimust kaphatnak (25), kisebb vizsgálatok és alcsoport analízisek alapján szóba jöhet sorafenib vagy sunitinib terápia.

Irodalom 1. Escudier B, Eisen T, Porta C, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23:65-71. 2. Ottó Sz, Kásler M. A hazai és nemzetközi daganatos halálozási és megbetegedési mutatók alakulása. A népegészségügyi programok jellegzetességei és várható eredményei. Magyar Onkológia 2005;49:99-107. 3. Kroog GS, Motzer RJ. Systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2008;35:687-701. 4. Prasad SR, Humphrey PA, Catena JR, et al. Common and

Maráz A, Szűcs M | A veserákok gyógyszeres kezelése

5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

14. 15.

16. 17. 18.

uncommon histologic subtypes of renal cell carcinoma: imaging spectrum with pathologic correlation. RadioGraphics 2006;26:1795-1810. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:966-970. Schmidinger M, Bellmunt J. Plethora of agents, plethora of targets, plethora of side effects in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Treat Rev 2010;36:416-424. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, et al. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. BJU Int 2004;93:297–302. Tímár J, Kopper L, Bodrogi I. A világossejtes veserák célzott terápiája és molekuláris patológiai alapjai. Magyar Onkológia 2006;50:309-314. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004;10:145-147. Varella L, Rini BI. Emerging drugs for renal cell cancer. Expert Opinion Emerging Drugs 2010;15:343-353. Jonasch E, Haluska FG. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities. Oncologist 2001;6:34-55. Milowsky MI, Nanus DM. Chemotherapeutic strategies for renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2003;30:601-609. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20:289-296. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115-124. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:3584-3590. Schmidinger M, Arnold D, Szczylik C, et al. Optimizing the use of sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: an update from clinical practice. Cancer Invest 2010;28:856-864. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: Results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068. Sternberg CN, Hawkins RE, Wagstaff J, et al. A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: Final overall survival results and safety update. Europ J Cancer 2013;49:1287-1296.

19. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722-731. 20. Wittes J, Casper J, Schumann-Binarsch S, et al. Correspondences to „Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma”. N Engl J Med 2013;369:1968-1970. 21. Escudier B, Porta C, Bono P, et al. Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo controlled, cross-over study in pts with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO Annual Meeting 2012. Abstract CRA4502. 22. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349:427-434. 23. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, doubleblind phase III trial. Lancet 2007;370:2103-2111. 24. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:1280-1289. 25. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271-2281. 26. Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. The Lancet Oncol 2013;14:552562. 27. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology 2013. http:// www.uroweb.org/gls/pdf/10_Renal_Cell_Carcinoma_LRV2. pdf 28. Sorafenib EMEA alkalmazási előírás: http://www.ema. europa.eu/docs/hu_HU/document_library/EPAR_-_Product_ Information/human/000690/WC500027704.pdf 29. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renalcell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125134. 30. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449456. 31. Afinitor EMEA alkalmazási előírás: http://www.ema.europa. eu/docs/hu_HU/document_library/EPAR_-_Product_ Information/human/001038/WC500022814.pdf

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):7–13.

13

2.11.‘0*?*19'*9*,

4

'N_TS^ªYTYYFSMTXX_FGGY·Q¦Q¦X Y³GGGJYJLX_žRžWF

AVAT/2013/P133, Lezárás dátuma: 2013.10.24.



Avastin®RLRQPTSHJSYWžYZRTQIFYTXNSK·_N°MT_7³[NIªYJYYFQPFQRF_žXNJQ¿ªWžX Hatóanyag: bevacizumab. Terápiás javallatok:&GJ[FHN_ZRFGRJYFX_YFYNPZX[FXYFLG¦Q[FL^[¦LG¦QPFWHNS°RžXKJQS¿YYGJYJLJP kezelésére javasolt, fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva. A bevacizumab paklitaxellel kombinálva javallt a meYFX_YFYNPZXJRQ¿PFWHNS°RžGFSX_JS[JI¿KJQS¿YYGJYJLJPJQX¿[TSFQGJQNPJ_JQ¦X¦WJ&GJ[FHN_ZRFGPFUJHNYFGNSSFQPTRGNSžQ[F F_TQ^FSRJYFX_YFYNPZXJRQ¿PFWHNS°RžGFSX_JS[JI¿KJQS¿YYGJYJLJPJQX¿[TSFQGJQNPJ_JQ¦X¦WJOF[FQQYFPNPS¦QFRžXPJRTYJWž UNžXPJ_JQ¦XNQJMJY¿X¦LJPJYP³_Y¹PFYF]žSTPFY[FL^FSYWFHNPQNSJPJYSJRYFWYOžPRJLKJQJQ¿SJP&_TPFGJYJLJPFPNPF_JQR·QY M°SFUGFSFIOZ[žSXYF]žS¦XFSYWFHNPQNSYFWYFQR·PJ_JQ¦XYPFUYFPSJRPJ_JQMJY¿PF_&[FXYNS¦XPFUJHNYFGNSPTRGNSžHN° Ož[FQ&-*7XYžYZX_WF[TSFYPT_°YT[žGGNNSKTWRžHN°PW¦X_QJYJ_[JF_FQPFQRF_žXNJQ¿ªWžXGFS&GJ[FHN_ZRFGUQFYNSFFQFU· PJRTYJWžUNžMT_MT__žFI[FNSTUJWžGNQNXJQ¿WJMFQFITYYRJYFX_YFYNPZX[FL^PN·OZQ°SJRPNXXJOYJXY¹I¿PFWHNS°RžGFSX_JS[JI¿ KJQS¿YYGJYJLJPJQX¿[TSFQGJQNPJ_JQ¦X¦WJOF[FXTQYFMNX_YTQ°LNFNQFLY·QS^TR°FSQFUMžRXJOYJXIFLFSFYTPPN[¦YJQ¦[JQ&GJ[FHN_Z RFGNSYJWKJWTSFQKFF[FQPTRGNSžQ[FF_JQ¿WJMFQFITYY¦X[FL^RJYFX_YFYNPZX[JXJXJOYJXPFWHNS°RžGFSX_JS[JI¿KJQS¿YYGJYJ LJPJQX¿[TSFQGJQNPJ_JQ¦X¦WJOF[FXTQY&GJ[FHN_ZRFGPFWGTUQFYNSSFQ¦XUFPQNYF]JQQJQPTRGNSžQ[FF_JQ¿WJMFQFITYY .SYJWSFYNTSFQ +JIJWFYNTSTK,^SJHTQTL^FSI4GXYJYWNHX +.,4...'...(¦X.;XYžINZR·JUNYMJQNFQNXUJYJK¦X_JPUJYJ[J_JY¦P[FL^UWNRJW UJWNYTSJFQNXPFWHNS°RžGFSX_JS[JI¿KJQS¿YYGJYJLJPJQX¿[TSFQGJQNPJ_JQ¦X¦WJOF[FQQY&GJ[FHN_ZRFGPFWGTUQFYNSSFQ¦XLJRHN YFGNSSFQPTRGNSžQ[FFUQFYNSF¦W_¦PJS^JUNYMJQNFQNXUJYJK¦X_JPUJYJ[J_JY¦P[FL^UWNRJWUJWNYTSJFQNXPFWHNS°RžGFSX_JS[JI¿ KJQS¿YYGJYJLJPS¦QFGJYJLX¦LJQX¿PN·OZQžXžSFPPJ_JQ¦X¦WJOF[FXTQYF_TPSžQFPNPPTWžGGFSSJRW¦X_JX¹QYJPGJ[FHN_ZRFG[FL^ egyéb VEGF inhibitor- illetve VEGF receptort célzó kezelésben. Adagolás: Az Avastin-t a daganatellenes szerek alkalmazásában OžWYFXTW[TXKJQ¹L^JQJYJRJQQJYYPJQQFQPFQRF_SNMetasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma: Az Avastin javasolt adagja 5 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, illetve 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. 2JYFX_YFYNPZXJRQ¿ karcinóma: Az Avastin javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Nem-kissejtes Y¹I¿PFWHNS°RF&_&[FXYNSUQFYNSFFQFU·PJRTYJWžUNFPNJL¦X_ªY¦XJP¦SYQJLKJQOJGGPJ_JQ¦XNHNPQZXTSPJWJX_Y¹QFQPFQRF_FSI° FRNYFGJYJLX¦LUWTLWJXX_N°OžNL&[FXYNSRTSTYJWžUNFP³[JY&_&[FXYNSOF[FXTQYFIFLOFRLYYPL[FL^RLYYPLMJYJSYJ JL^X_JWNSYWF[¦SžXNSK·_N°GFSFI[F&_JQ¿S^³XPQNSNPFNMFYžXRNSIFRLYYPLRNSIFRLYYPLFIFLTQžXRJQQJYYGN_T S^ªYTYY F SJRPNXXJOYJX Y¹I¿PFWHNS°RžGFS X_JS[JI¿ GJYJLJPS¦Q & PJ_JQ¦XY FOžSQFYTX F_ FQFUGJYJLX¦L UWTLWJXX_N°OžNL [FL^ elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. *Q¿WJMFQFITYY¦X[FL^RJYFX_YFYNPZX[JXJXJOYJXPFWHNS°RFAz Avastin javasolt adagja 10 mg/ttkg, 2 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. *UNYMJQNFQNXUJYJK¦X_JPUJYJ[J_JY¦P¦XUWNRJWUJWNYTSJFQNXPFWHNS°RF*QX¿[T SFQGJQNPJ_JQ¦X&_&[FXYNSPFWGTUQFYNSSFQ¦XUFPQNYF]JQQJQPTRGNSžQ[FFQPFQRF_FSI°QJLKJQOJGGPJ_JQ¦XNHNPQZXTSPJWJX_Y¹Q majd az Avastin-t monoterápiaként kell folytatni a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 15 hónapig vagy elfogadhatatlan YT]NHNYžXPNFQFPZQžXžNLFYY°QK¹LL¿JSMTL^RJQ^NPP³[JYPJ_NPGJMFRFWFGG&_&[FXYNSOF[FXTQYFIFLOFRLYYPLMJYJSYJ egyszer, intravénás infúzióban adva. A betegség kiújulásának kezelése: az Avastin karboplatinnal és gemcitabinnel kombinálva HNPQZXTSPJWJX_Y¹QIJQJLKJQOJGGHNPQZXTSžYFQPFQRF_FSI°FRJQ^JY&[FXYNSRTSTYJWžUNFP³[JYFGJYJLX¦LUWTLWJXX_N°OžNL Az Avastin javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. Ellenjavallatok:&P¦X_ªYR¦S^MFY°FS^FLž [FQ[FL^GžWRJQ^XJL¦IFS^FLž[FQX_JRGJSNY·Q¦W_¦PJS^X¦L&PªSFNM³WHX³LT[žWNZR (-4XJOYJPGJSJQ¿žQQªYTYYP¦X_ªYR¦S^JP vagy más rekombináns humán vagy humanizált antitest iránti túlérzékenység. Terhesség. Mellékhatások: A leggyakoribb mellékhatások lehetnek: hipertenzió, fáradtság vagy asthenia, hasmenés és hasi fájdalom. A legsúlyosabb mellékhatások lehetnek: LFXYWTNSYJXYNSFQNX UJWKTWžHN° JUJM°Q^FL UJWKTWžHN° [¦W_¦X GJQJ¦WY[J F Y¹I¿[¦W_¦XYMFJRTUY^XNXY NX RJQ^ L^FPWFGGFS KTWIZQ JQ¿SJRPNXXJOYJXY¹I¿PFWHNS°RžGFSX_JS[JI¿GJYJLJPS¦QFWY¦WNžXYMWTRGTJRGTQNFYMWTRGTJRGTQNžXJXJR¦S^JPSJPWTYN_žQ° KFXHNNYNX5FSLžXTXX_ª[JQ¦LYJQJSX¦LK¿QJLFRJYFX_YFYNPZXJRQ¿PFWHNS°RžGFSX_JS[JIJYY¦XJQ¿_¿QJLFSYWFHNPQNSPJ_JQ¦XYFGFQ RJQQPFXKFQFY¦WNSY¿XZLžWPJ_JQ¦XYPFUTYYGJYJLJPS¦QOJQJSYPJ_MJY&GJYJLJPS¦QKJSSžQQMFYF_NSK·_N°XY·Q¦W_¦PJS^X¦LNWJFPHN°P kialakulásának kockázata, hasonlóan bármely más, terápiás célból humanizált monoklonális antitestet tartalmazó infúzióhoz.

-FNQ^JSWJFPHN°KJQQ¦UF_NSK·_N°FIFLTQžXžYFGGFPJQQMFL^SN¦XRJLKJQJQ¿TW[TXNPJ_JQ¦XYPJQQFQPFQRF_SN7JSIX_JWJXX_NX_ YJRFYNPZXUWJRJINPžHN°SJRNSITPTQY&_&[FXYNSYSJRNSYWF[NYWJžQNXFQPFQRF_žXWFYJW[J_Y¦P8·Q^TXX_JR¦X_JYNSJRPª[žSFYTX JXJR¦S^JPJL^JIN¦XHXTUTWYTXJXJYJNYNXOJQJSYJYY¦PF_&[FXYNSSJRO°[žMFL^TYYNSYWF[NYWJžQNXFQPFQRF_žXžYP³[JY¿JSRJQ^JYF IFLFSFYTXGJYJLJPNSYWF[¦SžXPJ_JQ¦X¦WJO°[žMFL^TYYNSOJPHN°X¹[JLJPG¿QP¦X_ªYJYYJPJQKiadhatóság: &_JL¦X_X¦L¹L^W¿QX_°Q° ¦[N(1.;Y³W[¦S^ jžSFPLFUTSYOFX_JWNSYNWJSIJQ¿NSY¦_JYNOžW°GJYJLX_FPJQQžYžXY[FL^KJP[¿GJYJLX_FPJQQžYžXYS^·OY° X_TQLžQYFY°PžQYFQGN_YTXªYTYYP³W¹QR¦S^JPP³_³YYFQPFQRF_MFY°L^°L^X_JWJP .TB támogatás: .;32WJSIJQJY& X_žR· RJQQ¦PQJYJ FQFUOžS F Y¦YJQJX JQX_žRTQžX FQž JX¿ MFY°FS^FLTP P³W¦GJ YFWYT_NP -FY°FS^FL KNSFSX_ªWT_žXžY  F 

...0TWRWJSIJQJY&jFX_FGžQ^T__F&_&[FXYNSY¦YJQJXKNSFSX_ªWT_žXGFSYžRTLFYTYYO·QNZXY¿Q*Fogyasztói ára (bruttó): +Y]RQ +Y]RQ*:YP[NX_žRF*: ]RQ *: ]RQ\\\ TJUMZ  5ZGQNPZX L^°L^X_JWY³W_X 1FPTXXžLN YžO¦PT_YFY°  IJHJRGJW  Kérjük, tanulmányozza a részletes alkalmazási JQ¿ªWžXY TPY°GJWFL^°L^X_JWFQPFQRF_žXFJQ¿YY 8_NLSNKNPžSX Y·Q¦Q¦XN JQ¿S^Y HTQTWJHYFQNX ¦X Y¹I¿WžP NSINPžHN°GFS [FQFRNSY F UJYJK¦X_JPWžP GN_TS^TX FQHXTUTWYOžGFS +.,4 ...'.;RFLFXPTHPž_FY·GJYJLJPNLF_TQYFP Irodalom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

További információval rendelkezésére áll: 7THMJ 2FL^FWTWX_žL0KY'ZIF³WX*INXTSZ 9JQ+F] JRFNQNSKT%WTHMJMZ\\\WTHMJMZ

Révész J, Szánthó A | Az epithelialis petefészekrákok gyógyszeres kezelése az első vonalban

AZ EPITHELIALIS PETEFÉSZEKRÁKOK GYÓGYSZERES KEZELÉSE AZ ELSŐ VONALBAN First-line treatment of epithelial ovarian cancer Révész János1, Szánthó András2 Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató kórház, Sugárterápiás és Klinikai Onkológiai Intézet, Miskolc Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Sz. Nőgyógyászati Klinika, Budapest

1 2

ÖSSZEFOGLALÓ – A magyarországi onkológiai ellátás és gyógyszer-finanszírozás újrastrukturálódása a klinikai onkológusok intenzívebb részvételét vonta maga után a petefészekrákos betegek gyógyszeres terápiájában. A cikk célja nem csupán terápiás ajánlás megfogalmazása, hanem a terápia fejlődési ívének áttekintése, a mérlegelési szempontok, terápiás alternatívák bemutatása. Míg a méhnyakrák esetében a primer és szekunder prevenció eszközei magukban hordozzák az eradikáció lehetőségét, addig a petefészekrákok területén a műtéti technika és a gyógyszeres kezelések fejlődése eredményezheti a halálozás csökkenését. A szolid tumorok között sehol olyan részletesen nem vizsgálták a műtéti ellátás és a gyógyszeres terápia hatékonyságának összefüggését, mint ebben a témakörben, éppen ezért fontos kiemelnünk: csak a két terápiás entitás megfelelően összehangolt alkalmazása vezethet el a kívánt terápiás eredményhez. A gyógyszeres terápiában a 90-es évek végére kristályosodott ki: a standard kezelés a paclitaxel-carboplatin kombináció. Az alternatív citosztatikus kezelések – intraperitonealis kezelés, tripletek – nem hoztak átütő sikert. A dózisintenzív kezelés jó tolerálhatóság mellett javította a túlélési paramétereket, azonban a vizsgálati adatok további megerősítést igényelnek. Az előrehaladott és metasztatikus betegségben szenvedők számára válogatott esetekben mérlegelendő a neoadjuváns kezelés. Napjainkban markáns előrelépést az angiogenesisgátlás terápiás alkalmazása hozhat. A bevacizumab az első a célzott terápiák sorában, melyek mögött már újabb, angiogenezist befolyásoló hatóanyagok és prediktív biomarkerrel rendelkező terápiás eszközök állnak klinikai kutatási stádiumban.

Kulcsszavak: petefészekrák, epithelialis, kemoterápia, elsővonalú SUMMARY – The restructuration of Hungarian oncological attendance and medicinal financing resulted in the more intensive participation of clinical oncologists in the therapy of patients with ovarian cancer. The aim of the authors was not to define the taxative therapeutic recommendations, but to give an overview on the development of the therapy and to introduce the deliberation aspects and therapeutic alternatives. While the primary and secondary prevention have developed in case of cervical cancer – with the possibility of eradication – the improvement of surgical techniques and clinical oncological treatments may result in the decrease of mortality in ovarian cancer. It is important to emphasis that only the appropriately aligned application of the two therapeutic modalities can lead to the desired outcome. It has become clear by the end of the ‘90s, that paclitaxel-carboplatin combination is the standard chemotherapy against ovarian cancer. Alternative cytostatic treatments like intraperitoneal treatment and triplets were not breakthroughs. The dose intensive treatment increased the survival rates besides good tolerability, however the results require further confirmation. Neoadjuvant therapy should be considered in case of patients with advanced and metastatic disease in selected cases. Recently, therapeutic use of angiogenesis inhibition comes with significant improvement. Bevacizumab is the first of targeted therapies, and studies on the effectiveness of similar compounds are under way.

Key words: ovarian cancer, epithelial, chemotherapy, first line

A petefészek-daganatok onkológiai ellátása napjainkban különös jelentőségű. Népegészségügyi szempontból kiemelendő, hogy a női nemi szervi daganatok gyakoriságát Levelezési cím: dr. Révész János, B.A.Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató kórház Sugárterápiás és Klinikai Onkológiai Intézet, 3501 Miskolc, Szentpéteri Kapu 72–76. E-mail: [email protected], telefon: 30-2780644

tekintve második, míg mortalitási adatait tekintve első a rákregiszter adatai alapján (1). Jelenleg nem rendelkezünk hatékony szűrőmódszerrel, és az ilyen irányú klinikai vizsgálatokban is a korai felismerést tűzik ki célul (2), mely eredményezheti a mortalitás csökkenését, azonban az incidenciát nem befolyásolja. A betegség kórlefolyása általában hosszú, melynek során több műtétre, szisztémás gyógyszeres kezelésre kerül sor, és ennek egy betegre vetített költségei magasak (3). A terápia stratégiája KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):15–21.

15

16

Gyógyszeres kezelés

taktikai döntések sorozata: a műtét indikációjának és kiterjesztésének kérdése, a recidíva kritériumainak értelmezése, a helyes gyógyszerválasztás, a gyógyszerelés időbelisége, a kezelés kiszolgáltatásának minősége, az adaptív szupportáció folyamatos mérlegelést igényel, és csak a helyes döntések sorozata vezethet el a maximálisan elérhető idejű minőségi életévekhez. Különös súllyal esik latba, hogy csak a műtéti ellátás és a gyógyszeres terápia körültekintő, gondos összehangolása hozhatja meg a beteg számára a legjobb terápiás eredményt (1. ábra), és ennek megvalósításában döntő, hogy a kezelés arra szakosodott centrumban történjék. Az elmúlt évtizedek, és napjaink gyakorlatában is betegeinket nőgyógyász onkológusok kezelik. Észlelhető a tendencia, hogy a gyógyító munkában, főként a szisztémás gyógyszeres kezelés területén, egyre inkább részt vesznek a „klasszikus” klinikai onkológia képviselői. A terápiát érintő döntéseknek interdiszciplináris konszenzuson kell alapulniuk. Ennek kialakítása során új terápiás szemlélettel, új fogalmakkal szembesül az onkológus, mint intervallum laparotomia, műtéti optimalitás, citoredukció, platinaszenzitivitás stb. A cikk célja annak áttekintése, hogy mit, miért, milyen

Legfontosabb megállapítások ! A petefészek rosszindulatú daganata – mint diagnózis – népegészségügyi szempontból kiemelt jelentőségű: a női nemi szervi daganatok gyakoriságát tekintve második, míg mortalitási adatait tekintve az első a rákregiszter adatai alapján. ! Nem áll rendelkezésünkre a betegség szűrésére, korai felismerésére populációs szinten alkalmazható módszer, ezért a túlélési adatok javulását a rendelkezésre álló terápiás eszközök optimális alkalmazása segítheti. ! A terápia stratégiája taktikai döntések sorozata, melyek helyessége a maximálisan elérhető idejű minőségi életévek záloga. Különös súllyal esik latba a műtéti ellátás és a gyógyszeres terápia gondos összehangolása, azok minőségi kivitelezése, ez hozhatja meg a beteg számára a legjobb terápiás eredményt – ennek megvalósításában döntő, hogy a kezelés arra szakosodott centrumban történjék. ! A gyógyszeres kezelés bázisa továbbra is a posztoperatív paclitaxel-carboplatin doublet. Válogatott beteganyag esetében ennek alternatívája lehet az intraperitonealis kezelés, a dózisintenzív kezelés, a carboplatin-liposzomális doxorubicin kombináció, valamint a neoadjuváns kezelés. ! A posztoperatív kezelés mellőzése kizárólag FIGO I/a-b GI nem világos sejtes daganat esetében képezi megfontolás tárgyát. ! Előrehaladott és metasztatikus betegségben (FIGO III/b-IV) változatlan életminőség mellett a standard kemoterápia bevacizumabbal történő kombinált alkalmazása jelentősen javítja a progressziómentes túlélést, ezért napjaink terápiás gyakorlatában ezt tekintjük megfelelő gyógyszeres kezelésnek.

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):15–21.

bizonyítékok, vizsgálati eredmények alapján tettünk, és teszünk a petefészek-daganatos betegek gyógyszeres terápiájában. Azokat a klinikai vizsgálatokat, gyakorlati megfontolásokat emeljük ki, melyek leginkább segíthetik kollégáink munkáját. Terjedelmi okokból a témát két részre bontottuk: a jelen írásunk a primeren diagnosztizált daganatok gyógyszeres terápiájával foglalkozik, míg a recidívák gyógyszeres kezelésére egy későbbi alkalommal térünk vissza (1. ábra).

Citosztatikus terápia a primer ellátás során Napjaink terápiás gyakorlatának alapjait a platinavegyületek kulcsszerepének felismerése, valamint a paclitaxel petefészekrák indikációban történő regisztrációja alapozta meg (4). A GOG 111 vizsgálat történeti jelentőségű, melyben bizonyították, hogy a paclitaxel-cisplatin kombinációval kedvezőbb remissziós arány és progressziómentes túlélés (PFS) érhető el, mint a korábbi standard kezelést képviselő cyclophosphamid-cisplatin kombinációval. A klinikai vizsgálat során a betegek 70%-ánál igazolódott klinikai előny, a vizsgálati karon a PFS medián értéke elérte a 13 hónapot. A megszokott hematológiai mellékhatások mellett a tolerálhatóságot leginkább korlátozó tényező a cisplatinnak tulajdonítható nephrotoxicitás volt, ezért merült fel a kérdés, van-e lehetőségünk kevésbé toxikus platinavegyület alkalmazására a hatékonyság megőrzése mellett. A GOG 158 (5) vizsgálat eredménye igazolta, hogy a cisplatin helyettesítése a kevésbé nephrotoxikus carboplatinnal, valamint a kezelés időtartamának csökkentése (24 vs. 3 óra) javítja a tolerálhatóságot, megőrzi a klinikai hatékonyságot, s a kezelés kivitelezése kevéssé megterhelő úgy a beteg, mint az ellátórendszer számára. Mindezek alapján a hámeredetű petefészekrákos betegek primer kezelésének standard kemoterápiás protokollja a paclitaxel-carboplatin kombináció (6), melyet ma már bizonyos esetekben bevacizumabbal egészítünk ki (lásd később). Míg a kezelés indikálásának feltétele a patológiai diagnózis, valamint a korrekt staging (stádiummeghatározás), a maximális hatékonyság szorosan kapcsolódik a műtéti citoredukció mértékéhez. FIGO Ia és Ib stádium (G1) mellett kedvező a kórlefolyás – akkor is, ha a műtétet nem követi kemoterápia – 80%-ot meghaladó ötéves recidívamentes túlélés várható. Ezekben a korai stádiumokban is indokolt adjuváns kemoterápia végzése G2 vagy G3 differenciáltság, illetve világos sejtes (clear-cell) szövettani forma esetén (4, 6). A kemoterápiától történő eltekintés legalább olyan súlyú döntés, mint annak javallata. Éppen ezért a klinikai gyakorlatban célszerű második patológiai szakvélemény kikérése, a műtéti leírás gondos áttekintése, konzultáció a műtétet végző kollégával, a műtét előtti és utáni tumormarkerek rögzítése, értékelése. Mindezek figyelembevételével mondhatjuk el, hogy a legnagyobb gondosság

Révész J, Szánthó A | Az epithelialis petefészekrákok gyógyszeres kezelése az első vonalban

Platinamentes intervallum Primer kemoterápia paclitaxel+carboplatin

Intervallum laparotomia

Második vonalbeli kemoterápia, platinamentes protokoll

Szekunder sebészeti Tumor-redukció

Primer remisszió 0

6

12

III. relapszus

II. relapszus

I. relapszus

Primer radikális Sebészeti tumor-redukció

Platina reindukció**

Sebészeti tumorredukció kísérlete (palliatív beavatkozások részeként) Tercier remisszió

Szekunder remisszió 18

24

30

36

Randomizáció Endokrin terápia? (Tamoxifen)

42

48

hónapok

1. ábra. A petefészekrák hosszú távú kezelésének stratégiája. (Forrás: Hernádi Zoltán: Nőgyógyászati Onkológia, Therápia Kiadó 2004. p. 140. A szerző engedélyével átvéve.)

elvét szem előtt tartva állítottuk fel vagy mellőztük a kemoterápia indikációját. A korábbiakban jelzett, nagyon korai stádiumoktól eltekintve, mai terápiás gyakorlatunk alapját képezi a standard hat ciklus paclitaxel-carboplatin kezelés (paclitaxel 175 mg/m2 és carboplatin AUC 5-6, 21 naponként ismételve, intravénás gyógyszerbevitel). A hatékony és immáron biztonságos standard kezelési modell kialakítását követően a hatékonyság fokozása volt a cél. Az útkeresés négy irányban folytatódott tovább: a dózisintenzitás fokozása, intraperitonealis kezelés, tripletek vizsgálata, valamint új platinatartalmú kombinációk kipróbálása. A dózisdenzitás és dózisintenzitás izgalmas, ám sok esetben félreértésre okot adó kérdés (7, 8). A dózisdenz kezelések esetében az adott hatóanyag kemoterápiás ciklusidőtartamra kiszolgáltatott összdózisa nem változik, azonban az adagolás particionáltan, több dózisegységben töténik. Ennek célja a hatóanyag-csúcskoncentráció – és ezzel a toxicitás – csökkentése úgy, hogy a hatóanyag terápiás vérszintje tartósan a terápiás „ablakban” legyen. Klinikailag elsődlegesen a mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának csökkenését, másodlagosan a hatékonyság javulását várjuk. A dózisintenzív kezelések kialakítása általában a dózisdenz kezelések tapasztalatain alapul. Ennek során már megnövelt az összdózis, megtartva a dózisdenz kezelés időbeni adagolási rendjét. Célja, hogy a korábban optimalizált mellékhatásprofil mellett a kezelés hatékonysága maximális legyen. Az epithelialis petefészekrákok dózisintenzív kezelésére vonatkozó releváns vizsgálat a JGOG 3016. Ebbe primeren diagnosztizált, kemoterápiában korábban nem részesült, FIGO II–IV stádiumú betegeket vontak be, és annak protokollja szerint a standard kar klasszikus paclitaxel+carboplatin kezelését hasonlították össze a carboplatin AUC 6, 3 hetente + paclitaxel 80 mg/m2 hetente, azaz ciklusonként

három alkalommal történő adagolási formával. Fontos megjegyezni, hogy ezzel a paclitaxel összdózisa ciklusonként 175 mg/m2-ről 240 mg/m2-re növekedett. A protokoll alkalmazása megnövelte a primer remisszió időtartamát 17,2 hónapról 28 hónapra a hagyományos kezelésben részesült kontrollcsoporthoz képest (9). A késői követési adatok alapján az ötéves túlélésben is szignifikáns különbség mutatkozott a vizsgálati kar előnyével: 58,7% vs. 51,1% (10). Az alcsoport-analízis szerint a kezelés előnye csak azon betegek esetében érvényesül, akiknél a primer műtét során a hasban 1 cm-nél nagyobb daganatreziduum maradt vissza. A mellékhatások vonatkozásában mindössze két tényező, az anaemia és a fáradékonyság volt gyakoribb a dózisintenzív kezelés során. A dózisdenzitás vonatkozásában nem rendelkezünk hasonlóan nagy esetszámú prospektív vizsgálati adattal, szükséges volna megerősítő vizsgálatok elvégzése kaukázusi populáció esetében is. Mindezek ellenére az Amerikai Egyesült Államokban standard kezelésként alkalmazzák, amit az európai centrumok is egyre gyakrabban mérlegelnek. Fontos megjegyezni, hogy a kezelés indikáción kívüli, „off label” a paclitaxel vonatkozásában, ezért – a közlemény írásának időpontjában – csak előzetes engedélyeztetést követően van lehetőség annak alkalmazására. További értékes adatokat szolgáltat majd az MITO 7 vizsgálat, melyben mindkét hatóanyag dózisintenzív alkalmazását hasonlítják össze a standard kemoterápiával. További alternatíva a standard kezelés kiegészítése harmadik citosztatikus hatóanyaggal. Természetesen ebben az irányban is történtek vizsgálatok (GOG 887, GOG 0182, AGO-OVAR 9), azonban a toxicitási paraméterek kedvezőtlen változása mellett nem sikerült érdemben fokozni a hatékonyságot (11). Új platinabázisú kombinációk a front line terápiában: 2005-ben a NICE az epithelialis petefészekrákok platiKLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):15–21.

17

18

Gyógyszeres kezelés

namentes, második vonalban történő kezelésére arany standardként fogadta el a pegilált liposzomális doxorubicin alkalmazását, és alig egy évvel később a Calypso vizsgálatban már igazolták a platinakombináció hatékonyságát a recidívák esetén. Az MITO2 kétkarú, prospektív, randomizált, fázis III. vizsgálat célja a carboplatin és a pegilált liposzomális doxorubicin (PLD) kombinációjának első vonalban történő alkalmazása, a hatékonyság és a tolerálhatóság összehasonlítása a standard carboplatinpaclitaxel kezeléssel. A vizsgálatba 810 újonnan diagnosztizált, I/c-IV stádiumú beteget vontak be. Az elsődleges végpont – mely a non-inferioritás volt a progressziómentes túlélés vonatkozásában – teljesült: a standard karon ez az érték 16,8 hónapnak, a vizsgálati karon 19 hónapnak adódott. A teljes túlélés a standard karon 53,2 hónap, a vizsgálati karon pedig 61,6 hónap, míg az objektív válaszadási ráta a standard karon 59% vs. 57% volt. A toxicitás vonatkozásában a leglényegesebb különbség a két kar között a hematológiai mellékhatások területén mutatkozott. A standard karon az anaemia 4%-os, a vizsgálati karon 10%-os gyakorisággal fordult elő, a thrombocytopenia 2%, illetve 16%, mindkét esetben a különbség szignifikánsnak adódott. A nem hematológiai mellékhatások közül a bőrtoxicitás gyakoribb volt a pegilált-liposzomális doxorubicin alkalmazásakor (2%, vs. 0%), míg a neurotoxicitás a standard kezelésnél 3%-ban fordult elő, a vizsgálati karon ez 0,3% volt. Bár a vizsgálat igazolta az új készítmény non-inferioritását, a hematológiai mellékhatások miatt első vonalban továbbra sem változott a standard. Mégis felmerül a kérdés, hogy kiknél gondolkodjunk pegilált liposzomális doxorubicin-carboplatin kombináció alkalmazásán. Olyan, főként korai stádiumú betegek esetében képezheti megfontolás tárgyát, ahol az esetleges várható neuropathiás szövődmények fokozott súllyal esnek latba például életvitelük szempontjából, vagy a már megkezdett kezelés során a paclitaxellel szemben intolerancia, gyógyszerallergia észlelhető. Az intraperitonealis gyógyszerbevitel alapját farmakokinetikai megfontolások, elsősorban az intravénás adagolás „hiányosságai” teremtették meg. Mind a sebészeti, mind a gyógyszeres ellátásban a klinikus számára a legnagyobb kihívást és egyben a legtöbb kudarcélményt a peritonealis metasztázisok ellátása jelenti. A peritonealis gyógyszerbevitel, melynek során a hatóanyag „direkt” kontaktust képez a tumorsejttel, elvileg fokozhatja a hatékonyságot. Másik megfontolási szempont a hematológiai toxicitás kérdése, melynek mérséklődését ugyancsak vártuk az intraperitonealis (ip.) adagolástól. Jelenleg több olyan tanulmány ismert, melyek eredményei alapján a standard kezeléssel szemben mind a teljes túlélés, mind a progressziómentes intervallum kedvezőbb és a halálozás kockázatát 20-25%-kal csökkentette az ip. alkalmazás a klasszikus kezelésekhez viszonyítva (12–15), azonban a toxicitás jelentős fokozódása mellett. A hatékonyságbeli előny – a várakozásokkal ellentétben – a kis (1 cm alatti) daganatreziduummal operált betegek esetében érvényesült. Elsősorban a kezelés technológiájának neKLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):15–21.

hézsége, az állandó porttal kapcsolatos problémák miatt a kezelési metodika nem honosodott meg Európában, de az Amerikai Egyesült Államokban válogatott esetekben viszonylag gyakran élnek vele. Az ip. kemoterápia biztató formája az intraoperatív kezelés, melyet gyakran hyperthermiával kombinálnak. Ennek bővebb tárgyalásától eltekintünk, ám a jövő terápiás lehetőségei között, erősen szelektált beteganyag esetében feltétlenül számon kell tartanunk.

Neoadjuváns kezelés a primer ellátásban Az előrehaladott petefészek-daganatok ellátásában egyértelmű cél, hogy az elsődleges sebészi beavatkozás maximális citoredukcióra törekedjen. Még rendkívül jó operatív eredményekkel rendelkező intézetek esetében is az optimális citoredukció mértéke 40–70% között mozog (16). A primer ellátás talán legkritikusabb kérdése, hogy: mi történjen azokkal a betegekkel, akiknél részben teherbíró képességük, részben a tumor státusa nem teszi lehetővé a teljes műtéti tumorredukciót. Az ő esetünkben jelenthet megoldást a neoadjuváns kezelés, majd az intervallum laparotomia végzése és ezt követően a kezelés komplettálása. Vajon a primeren maximális citoredukcióban részesülő betegek vagy pedig a neoadjuváns kemoterápiát követően intervallum laparotomián áteső betegek esetében jobbak-e a túlélési paraméterek, érdemes-e egy elsődleges műtét során vállalni a műtét kiterjesztéséből adódó szövődményeket? Vergote és mtsai (16) 670 III/c. vagy IV. stádiumú, epithelialis petefészekrákos beteg kórtörténetét vizsgálták prospektív módon. A vizsgálatban primeren sebészeti beavatkozáson átesett betegek vettek részt, akiknél azonban csak 41,6%-ban sikerült optimális nyílt hasi műtétet végezni. A szuboptimális műtétből adódóan a betegek 58,4%-ánál három ciklus kemoterápiát követően ismételt műtéti beavatkozás, maximális citoredukció, majd további három ciklus kemoterápia történt. A vizsgálat során a két betegcsoportban összehasonlították a műtéti szövődmények előfordulásának gyakoriságát, valamint a betegség progressziójáig eltelt időt. Az eredmények alapján az derült ki, hogy a műtéti szövődmények aránya lényegesen nagyobb volt az elsődlegesen szuboptimálisan operált betegek esetében. A nyolcéves követés alatt a két betegcsoport között nem találtak érdemi különbséget sem a kiújulásig eltelt időtartam, sem a teljes túlélés vonatkozásában. A jelenleg csak kongreszszusi előadásokban ismertetett előzetes adatok, úgy tűnik, megerősítik a neoadjuváns terápia helyét az epithelialis petefészek-daganatos beteg ellátásában. Várjuk a Chorus (neoadjuváns kezelés és műtét vs. primer műtét és kemoterápia) és a Rosia (bevacizumab neoadjuváns alkalmazása) vizsgálatok eredményeit. Valószínű, hogy fontos szemléletbeli változás előtt állunk: míg eddig a primer műtét optimalitását helyeztük előtérbe, napjainkban a primer ellátás optimalitásáról kell beszélnünk. Hogyan érhetjük el a legjobb életminőség mellett a legnagyobb arányban, hogy az elsődleges ellátás tumormen-

Révész J, Szánthó A | Az epithelialis petefészekrákok gyógyszeres kezelése az első vonalban

tességet biztosítson a betegnek primer műtét és kemoterápia vagy neodajuváns kezelés és műtét útján. Ez a kulcsdöntés az előrehaladott petefészekrákos betegek kezelési stratégiájának felépítésekor. A jó döntés alapja a megfelelő betegszelekciós szempontok kialakítása, melyekre vonatkozóan több ajánlás is megjelent az elmúlt években. Mégis, az egyes beteg sorsát az adott daganatsebészeti centrum tapasztalatai, képességei döntik el, és ebben az interdiszciplináris fórumoknak van a legnagyobb szerepe.

Angiogenesisgátlás a front-line terápiában A VEGF-gátlás klinikai alkalmazásának alapját az teremtette meg, hogy az epithelialis petefészek-daganatok 95%-ában fokozott VEGF-expresszió észlelhető (17, 18). A bevacizumab indikációjának bővítését két fázis III. klinikai vizsgálat alapozta meg. A GOG 0218 vizsgálat munkahipotézise: kemoterápiával még nem kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus petefészekrákban szenvedő betegeknél a jelenleg arany standardnak számító carboplatinpaclitaxel kemoterápiát angiogenesisgátlóval kiegészítve fokozható a terápiás hatékonyság (19). A vizsgálatba 1873 olyan beteget vontak be, akik első lépésként sebészeti beavatkozáson estek át. Valamennyi betegnél III/c vagy IV. stádium, epithelialis eredetű ovarium-, primer peritonealis vagy a petevezetőből kiinduló daganatot diagnosztizáltak. Az esetek 34%-ában optimális, míg további 40%-ában szuboptimális műtét történt, a betegek 26%ában azonban már a diagnózis felállításakor metasztázist észleltek. A vizsgálat során a betegeket három vizsgálati karba randomizálták. Az első vizsgálati karon a betegek a standard carboplatin-paclitaxel kemoterápiában részesültek hat ciklusban, placebóval kiegészítve. A második karon a korábban említett terápia mellé bevacizumabot adtak 15 mg/ttkg dózisban, a harmadik karon a terápia tovább folytatódott fenntartó bevacizumab kezelés formájában úgy, hogy a kezelés teljes időtartama 15 hónap volt. A vizsgálat célja a hatékonyság tekintetében a progressziómentes túlélés, másodlagos végpontként a teljes túlélés, illetve a biztonsági paraméterek feltárása volt. A vizsgálat során a progressziómentes túlélést kétféleképpen értékelték. Az elsődleges definíció szerint a progresszió lehetett kémiai–radiológiai–klinikai. Ennek alapján a PFS a standard karon 10,3 hónapnak, a kombinációs karon 11,2 hónapnak, a tartós kombinált karon pedig 14,1 hónapnak bizonyult. Ez utóbbi kar esetében a javulás szignifikáns volt a standard carboplatin-paclitaxel kemoterápiához viszonyítva. Amennyiben a progressziómentes túlélést a RECIST szerint értékelték (cenzorált analízis), a standard kar esetében 12 hónapnak, míg a harmadik karon 18 hónapnak adódott. A különbség ebben az esetben is szignifikáns volt. A vizsgálat másodlagos hatékonysági végpontja – teljes túlélés – nem teljesült. A biztonságosság vonatkozásában: a jelen klinikai vizsgálat során a bevacizumabra, valamint a kemoterápiára jellemző mellékhatásokon kívül egyéb nemkívánatos hatást nem

észleltek. A fentiek alapján a vizsgálat legfőbb megállapítása, hogy a carboplatin-paclitaxel standard kemoterápia bevacizumab kezeléssel kombinálva, majd azt követően fenntartó bevacizumab kezeléssel folytatva azonos életminőség mellett hatékonyabb, mint a korábbi standard kemoterápia a nagy kockázatú betegek esetében. Az ICON7 klinikai vizsgálat munkahipotézisét a GOG0218 klinikai vizsgálat szolgáltatta. A vizsgálatot a regisztrációs hatóság kezdeményezte abból a célból, hogy megtudjuk: a betegek hogyan reagálnak a kezelésre a bevacizumabot 7,5 mg-os dózisban 12 hónapig alkalmazva, továbbá hogy a korai I. és II. stádiumú, de nagy kockázatú betegek számára jelent-e terápiás előnyt az angiogenesis gátlása. Összesen 1528 beteget vontak be, 10%-uk I., illetve II/a. stádiumú, nagy kockázatú, grade 3. vagy „clear cell” hisztológiai paraméterekkel, a fennmaradó 90% III/b, illetve IV. stádiumú betegséggel, dominánsan szerózus szövettani képpel. A vizsgálati karokba 1:1 arányban történt a randomizáció. A standard karon a betegek paclitaxelcarboplatin kezelést kaptak, míg a vizsgálati karon ezt egészítették ki bevacizumabbal úgy, hogy a betegek a 6. ciklus kemoterápiát követően is további 12 ciklusnyi bevacizumab kezelésben részesültek. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés, a másodlagos végpontok az objektív válaszadási arány, a teljes túlélés, a kezelés biztonságossága, továbbá az életminőség voltak. A progressziómentes túlélés a kemoterápiás karon 17,3 hónap volt, míg a bevacizumabbal kiegészített karon ez 19 hónapnak adódott, a különbség szignifikánsnak mutatkozott. Az elvégzett alcsoport-analízisek szerint a hatékonyságbeli előny a nagy kockázatú betegek esetében kiemelkedő: PFS 10,5 hónap vs. 15,9 hónap. Az ismertetett két vizsgálat adatai alapján mind klinikai, mind farmakológiai értelemben jelenleg a legfejlettebb terápiás kombináció a korábbi standard paclitaxel-carboplatin együttes alkalmazása bevacizumabbal a FIGO IIIB, IIIC és IV. stádiumú epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma első vonalbeli kezelésére (20, 21). Az Amerikai Egyesült Államokban jelenleg is vitatják a kezelés létjogosultságát egyrészt költséghatékonysági szempontból, más felől „szakmailag”. A legfőbb kifogás, hogy az összehasonlítás nem a dózisdenz, illetve ip. kezelésekkel történt. A felvetésre a jelenleg is folyamatban lévő GOG 252 vizsgálat adja majd meg a választ, várjuk az eredmények publikálását.

Következtetések Fejlett terápiás eszköztárunk ellenére is a petefészekrákban megbetegedettek döntő többségét daganatos halálozás miatt veszítjük el. A halálozási adatok javulása a korai felismeréstől és a kezelési metodikák fejlődésétől, a rendelkezésre álló terápiás eszközök megfelelő alkalmazásától várható. Minden gyógyszeres kezelés alapja az adekvát műtéti ellátás, mely a maximális tumorredukcióra, a makroszkópos posztoperatív tumormentességre törekszik. A gyógyszeres terápia bázisa jelenleg is a

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):15–21.

19

20

Gyógyszeres kezelés

paclitaxel-carboplatin kombináció. Az adjuváns kezelés mellőzése csak szelektált beteganyag esetében képezheti megfontolás tárgyát (FIGO Ia-b G1, non clear cell), s különös körültekintést igényel. Előrehaladottabb stádiumokban III/a-ig az arany standard alkalmazandó. III/b-IV előrehaladott, illetve metasztatikus esetekben a bevacizumabbal történő kombinált kemoterápia biztosítja a legjobb terápiás eredményeket. Alternatív lehetőségként merül fel intolerancia, allergia esetén egyéb platinakombinációk akalmazása. Az intraperitonealis kemoterápia válogatott beteganyag esetében javulást hozott a túlélési eredményekben, a főként a porttal kapcsolatos szövődmények azonban nem tették lehetővé széles körben történő elterjedését. A nagy kockázatú, előrehaladott, illetve metasztatikus betegek esetében a műtéti ellátás megkönnyítése érdekében mérlegelendő a neoadjuváns kezelés. A citosztatikus terápia eszközeinek kimerülése maga után vonta a biológiai támadáspontok kutatását, melyek közül a VEGF-gátlás, a bevacizumab alkalmazása ugyancsak a nagy kockázatú betegek esetében javította a túlélési paramétereket. Napjaink onkofarmakológiai fejlődése a gyógyszergyártók kezében van. Az epithelialis petefészek-daganatokhoz köthető ismeretek intenzíven fejlődnek. A fejlesztések irányait dominánsan meghatározó tényezők a piaci szegmens nagysága és a rendelkezésre álló molekuláris patológiai ismeretek. A női nemi szervek rosszindulatú daganatainak incidencia adatai nem öszszevethetők a tüdő- vagy emlődaganatok esetében észleltekkel. A patológusok és molekuláris farmakológusok aktivitása most hozza meg az első, a klinikai kutatásban és mindennapi gyakorlatban is alkalmazható eredményeket a nőgyógyászati tumorok ellátásában. Míg a korábban említett kórképekben a citosztatikumok–biológiai válaszmódosítók–személyre szabott terápia szép fejlődési ívet rajzol, a nőgyógyászati daganatok gyógyszeres kezelésében még a kezdeti, de fölfelé ívelő szakaszban vagyunk. Az angiogenesis-gátlás újabb lépcsője az angiopoietingátlók fejlesztése (22), míg a személyre szabott célzott terápia első lépését jelzi a PARP-inhibitorok sikeres klinikai fejlesztése (23).

Irodalom 1. http://www.oncol.hu/rakreg/stat3/index.html 2. Kim N, Danforth, ScD, Im TM, et al. Addendum to Screening for Ovarian Cancer: Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement MPH AHRQ Publication No. 12-05165-EF4 April 2012. 3. Kim K, Hernlund E, Hernadi Z, Révész J. Treatment patterns, healthcare utilization, and costs of ovarian cancer in Central and Eastern Europe using a Delphi panel based on a retrospective chart review. Int J Gynecol Cancer 2013;23(5):823-32. 4. McGuire WP, Ozols RF. Chemotherapy of advanced ovarian cancer. Semin Oncol 1998;25:340-349. 5. Bookman MA, Greer BE, Ozols RF. Optimal therapy of advanced ovarian cancer: carboplatin and paclitaxel vs. paclitaxel plus cisplatin (GOG 158) and an update on GOG 0182 and ICON 5. Int J Gynecol Cancer 2003;13:735.

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):15–21.

6. Stuart GC, Kitchener H, Bacon M, et al. 2010 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus statement on clinical trials in ovarian cancer: report from the Fourth Ovarian Cancer Consensus Conference. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750-755. 7. Hernádi Z. Nőgyógyászati Onkológia. Therapia Kiadó, Budapest, 2004. p. 132. 8. Loibl S, Skacel T, Nekljudova V, et al. Evaluating the impact of Relative Total Dose Intensity (RTDI) on patients’ short and longterm outcome in taxane- and anthracycline-based chemotherapy of metastatic breast cancer- a pooled analysis. BMC Cancer 2011;11:131. 9. Isonishi 5, Yasuda M, Takahashi F, et al. Randomised phase III trial of conventional paclitaxel and carboplatin versus dose dense weekly paclitaxel in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary perotonel cancer: Japanese Gynecologic Oncology. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl)/abstract 5506. 10. Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S. Long-term results of dosedense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Japanese Gynecologic Oncology Group. Lancet Oncol 2013;14:1020-1026. 11. Hernádi Z. A petefészekrák multimodális kezelési stratégiája – jelenlegi lehetőségek és perspektívák. Onkológia 2013; 2:71-76. 12. Pignata S, Scambia G, Ferrandina G, et al. Carboplatin plus paclitaxel versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line treatment for patients with ovarian cancer: the MITO-2 randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011;29:3628-3635. 13. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;335:1950–1955. 14. Bundy BN, Alberts DS, Fowler JM, et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:1001–1007. 15. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354:34-43. 16. Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group. N Engl J Med 2010;363:943-953. 17. Martinek IE, Kehoe S. When should surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer take place? J Oncol 2010;85:2028. 18. Burger RA. Role of vascular endothelial growth factor inhibitors in the treatment of gynecologic malignancies. J Gynecol Oncol 2010;21:3-11. 19. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer. N Engl J Med 2011;365:2473-2483. 20. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2011;365:2484-2496. 21. NCCN Guidelines for Patients, version 3. 2012. http://www.nccn. com/images/patient-guidelines/pdf/ovarian.pdf. 22. Roy S. Herbst, David Hong, Linnea Chap, et al. Safety, Pharmacokinetics, and Antitumor Activity of AMG 386, a Selective Angiopoietin Inhibitor, in Adult Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol 2009;27:3557-3563. 23. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376:245-251.

esmocongress.org

ESMO 2014 CALL FOR ABSTRACTS!

Madrid, Spain

26-30 September 2014

Offering numerous opportunities to present your research and visibility for researchers at all career stages, research phases, and areas of expertise. Submit your abstract now at esmocongress.org

IMPORTANT DEADLINES 7 May 2014

Abstract submission

18 June 2014

Early registration

20 August 2014

Late-breaking abstract

20 August 2014

Late registration

INNOVÁCIÓ

TEVA SZÍNVONALON

ƅ ƅ ƅ ƅ ƅ

biosimilar készítmények az onkológiai szupportációban korszerű, biztonságos terápia az emlőrák kezelésében megbízható szakmai partnerség hosszú távú kapcsolat közel 20 éves tapasztalat hazánk onkológiai piacán TEVA GYÓGYSZERGYÁR ZRT. 1074 Budapest, Rákóczi út 70-72. Telefon: (1) 288-6400 ƅFax: (1) 288-6410 www.teva.hu

HU/ONCO/14/0003

A Teva az onkológia több terápiás területén magas színvonalú gyógyszergyártást végez korszerű technológiával:

23

G YÓG YSZERES KEZELÉS

A HASNYÁLMIRIGYRÁK KORSZERŰ GYÓGYSZERES KEZELÉSE Management of pancreatic cancer today Bodoky György, Lakatos Gábor Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelőintézet, Budapest

ÖSSZEFOGLALÓ – A hasnyálmirigyrák jelentős egészségügyi probléma. A betegségben szenvedők száma világszerte növekszik, a daganat prognózisa ugyanakkor rendkívül kedvezőtlen. Hatékony szűrőmódszer nem áll rendelkezésre, a diagnózis pillanatában csupán a betegek kis hányada alkalmas sebészi kezelésre. A betegség ellátása továbbra is nagy kihívást jelent. Potenciálisan reszekábilis daganat esetén a neoadjuváns kezelés alkalmas lehet a tumor megkisebbítésére. Az adjuváns kemoterápia alkalmazása meghosszabbítja a betegek túlélését, ezzel szemben a radiokemoterápia értéke vitatott. Előrehaladott betegség esetén a gemcitabin jelenti a kezelés alapját. Számos hagyományos és újabb célzott szert próbáltak gemcitabinnel kombinációban, egyelőre csupán az erlotinib hozzáadása jelentett kisfokú előnyt a standard kezeléshez képest. A betegséggel összefüggő molekuláris genetikai eltérések és jelentőségük megismerése intenzív kutatás tárgya. A közelmúltban igazolták azt, hogy a FOLFIRINOX kezelés szelektált betegcsoportban hatékonyabb lehet a gemcitabin kemoterápiánál. A betegek életminősége igen fontos szempont az előrehaladott stádiumú betegség ellátása során. A CA 19-9 prognosztikai és prediktív értéke egyaránt jelentős, emellett hasznos segítséget nyújthat a kezelésre adott válasz értékelésében. A betegek megfelelő szelekciójához nagy segítséget nyújthatnak olyan további biomarkerek, amelyek előre jelzik, hogy melyik betegnek származhat előnye az alkalmazott kezelésből.

Kulcsszavak: hasnyálmirigyrák, EGFR, biomarker, gemcitabin SUMMARY – Pancreatic cancer (PC) is a major health problem with a poor prognosis. The number of patients with PC is increasing globally. There are no screening tests for early detection of PC, but even when diagnosed early, surgery is possible in only a minority of cases. Managing PC remains a big challenge. For selected patients with borderline or unresectable disease, neoadjuvant therapy offers the potential for tumor downstaging. In patients with resectable disease, adjuvant chemotherapy improves the five year survival rate, whereas the use of adjuvant radiochemotherapy is still controversial. In metastatic cancer, monotherapy with gemcitabine remained the main therapeutic option during more than 10 years. Many different combinations with other drugs and new targeted therapies have been tested with gemcitabine. Only a combination of erlotinib and gemcitabine has shown a modest survival benefit until now. Many gene alterations that directly contribute to pancreas tumorigenesis have been identified or are under active investigation. Recently, the FOLFIRINOX regimen has been reported to be more active than gemcitabine in selected metastatic patients. Quality of life is an extremly important factor, when treating a patient with PC. CA 19-9 serum level can provide important information with regards to prognosis, overall survival, and response to chemotherapy as well as predict post-operative recurrence. There is a strong need for other predictive biomarkers to select patients, who might benefit from available and new therapeutic options.

Key words: pancreatic cancer, EGFR, biomarker. gemcitabine

A hasnyálmirigyrák egyike a legrosszabb prognózisú daganatos betegségeknek, a betegek várható ötéves túlélése 5%. Az esetek többségében a betegség előreLevelezési cím: Dr. Bodoky György Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelőintézet, 1097 Budapest, Albert Flórián út 5–7. Telefon: +36-1-455-8273

haladott stádiumban kerül felfedezésre, amikor műtét már nem kivihető. Becslések szerint 2008-ban világszerte 279000 új hasnyálmirigyrákot ismertek fel, és 232000 haláleset fordult elő, vagyis a gyakoriság és a halálozás mértéke megközelítőleg azonos. Az Amerikai Egyesült Államokban 2009-ben 42470-re becsülték az újonnan felismert esetek számát, Európában nagyságrendileg ezzel megegyező értékkel számolnak. A daganatos eredetű halálokok közül a hasnyálmirigyrák a KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):23–29.

24

Gyógyszeres kezelés

negyedik leggyakoribb a fejlett országokban (1). Magyarországon 2010-ben összesen 2373 esetben diagnosztizálták, a halálesetek száma 1837 volt (2). A diagnózis időpontjában az esetek mindössze 10%ában van mód kuratív célú műtétre, a reszekabilitás aránya csak egyes erre specializálódott intézményekben éri el a 15%-ot. A műtétet követően ugyanakkor a daganat gyakran kiújul, áttéte(ke)t ad. Sikeres műtétet követően az átlagos túlélés 12–20 hónap, az ötéves túlélési arány 17–24%. A kedvezőtlen túlélési eredményekért – a betegek átlagos túlélése mindössze 3–5 hónap – részben a daganat késői felismerése tehető felelőssé. Az elmúlt évtizedben jelentősen javultak a sebészi beavatkozás eredményei (a műtéti morbiditás és mortalitás), amely a specializált regionális központok megjelenésének tudható be. Ugyanakkor a betegség halálozását nem sikerült csökkenteni. Ezek az adatok is mutatják, hogy a hasnyálmirigyrák kezelése az onkológia egyik legnagyobb kihívást jelentő feladata. Mind több adattal rendelkezünk a betegség kialakulásának hátteréről, az elmúlt években elsősorban a molekuláris szintű ismeretek bővültek. Az elméleti tapasztalatok egyre nagyobb szerephez jutnak a gyakorlatban is. Továbbra is alapvető jelentőségű ugyanakkor a kezelést megelőző pontos stádiummeghatározás, a tumor nagyságának, lokális kiterjedtségének, a nyirokcsomók állapotának, a távoli áttétek jelenlétének felmérése. Ezek ismeretében bírálható el a műtét elvégezhetősége, illetve alakítható ki az egyénre szabott optimális kezelési terv (1. táblázat). A reszekabilitás felmérésére egyre gyakrabban alkalmaznak laparoszkópiát, így elkerülhető a laparotomiával járó jelentősebb műtéti megterhelés a műtéti beavatkozásra alkalmatlan esetekben (3). A molekuláris markerek ismerete a gyógyszeres kezelés megválasztásánál játszhat fontos szerepet. A markerek prognosztikai értéke mellett mindinkább azok prediktív, az egyes kezelések értékét

Legfontosabb megállapítások ! A neoadjuváns kezelés szerepe egyelőre nem egyértelmű, alkalmazása kizárólag klinikai vizsgálat keretén belül javasolható. ! A hasnyálmirigyrák sebészi eltávolítását követő standard adjuváns kezelésnek a gemcitabin monoterápiát tekinthetjük. ! Előrehaladott stádiumú betegség esetén a lehetséges súlyos mellékhatások miatt a FOLFIRINOX kezelés csak válogatott beteganyagon alkalmazható. ! A célzott szerek közül eddig egyedül az EGFR-gátló erlotinib alkalmazásával sikerült túlélési előnyt elérni. ! CA 19-9 jelentős prognosztikai értéke mellett hasznos lehet a hasnyálmirigyrák megfelelő kezelésének kiválasztásában és a terápia eredményességének követésében.

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):23–29.

előre vetítő szerepe válik hangsúlyossá. Mindazonáltal a gyakorlatban egyelőre nem áll rendelkezésre széles körben elterjedt molekuláris teszt. A CA 19-9 gyakran alkalmazott marker. A műtét utáni emelkedett érték utalhat reziduális elváltozásra, ugyanakkor a CA 19-9 meghatározása alkalmas lehet a kemoterápia követésére is.

Neoadjuváns kezelés A diagnózis felállításakor csupán a betegek kisebb hányada alkalmas műtétre. Logikus törekvés a reszekabilitás arányának javítására a daganat műtét előtti kezelése kemoterápiával, sugárkezeléssel, illetve a kettő kombinációjával. Sajnos ezen a téren lényeges áttörést ez idáig nem sikerült elérni. A legtöbb adat a műtét előtt alkalmazott radiokemoterápiával kapcsolatban áll rendelkezésre. A kezelés során általában 40-50 Gy dózisú sugárkezelést alkalmaznak, amelyet 5-fluorouracil (5-FU), illetve gemcitabin kemoterápiával egészítenek ki. A vizsgálatok eredményei ellentmondásosak. Egyes adatok alapján neoadjuváns kezeléssel csökkenthető volt a helyi kiújulás aránya, azonban a túlélési időt nem sikerült befolyásolni (4). Metaanalízisek során azt látták, hogy reszekábilis betegség esetén a neoadjuváns kezelés alkalmazása nem előnyös, ugyanakkor a helyileg előrehaladott stádiumú daganatok egy része reszekábilissá vált (5, 6). Más elemzésben ugyanakkor nem tudták igazolni a kezelés jelentős tumorméret-csökkenést előidéző hatását, az eredmények tehát meglehetősen ellentmondásosak (7). A célzott kezelési lehetőségek közül EGFR-gátló (gefitinib, cetuximab), és VEGF-elleni (bevacizumab) kezelést próbáltak neoadjuváns céllal klinikai vizsgálatban (8, 9). A kezelési eredmények nem jeleztek lényeges előrelépést. Jó általános állapotú betegeknél ugyanakkor ígéretes lehet a FOLFIRINOX (lásd később) kezelés alkalmazása műtét előtt. Összességében a neoadjuváns kezelés szerepe egyelőre nem egyértelmű, alkalmazása kizárólag klinikai vizsgálat keretén belül javasolható.

Adjuváns kezelés A multimodális megközelítés részeként hasnyálmirigyrák műtétjét követően adjuváns kemoterápia javasolható a kezelés eredményességének javítására. A radiokemoterápia elsősorban Észak-Amerikában terjedt el, máshol gemcitabin vagy 5-fluorouracil kezelést alkalmaznak. Az adjuváns kezelés eredményességét alátámasztó fontosabb vizsgálatokat az alábbiakban foglaltuk össze. A harmadik fázisú ESPAC-1 vizsgálatban kuratív műtétet követően tüneti kezelést, sugárterápiát, kemoterápiát, illetve kemoradioterápiát alkalmaztak. A kezelési módok közül egyedül a kemoterápiának volt

Bodoky Gy, Lakatos G | A hasnyálmirigyrák korszerű gyógyszeres kezelése

1. táblázat. TNM beosztás Elsődleges daganat (T) TX/pTX

elsődleges daganat nem ítélhető meg

T0/pT0

elsődleges daganat nem mutatható ki

T1/pT1

elsődleges daganat a hasnyálmirigyre korlátozódik

T1a

a daganat legnagyobb kiterjedése legfeljebb 2 cm

T2a

a daganat legnagyobb kiterjedése nagyobb, mint 2 cm

T2/pT2

az elsődleges daganat közvetlenül ráterjed a duodenumra, epevezetékre és/vagy a peripancreatikus szövetekre

T3/pT3

az elsődleges daganat közvetlenül ráterjed a gyomorra, lépre, vastagbélre és/vagy a környező szövetekre Regionális nyirokcsomó (N)

NX/pNX

regionális nyirokcsomó nem ítélhető meg

N0/pN0

nincs regionális nyirokcsomó-érintettség

N1/pN1

kimutatható regionális nyirokcsomó-érintettség Metasztázis (M)

MX/pMX

távoli áttét jelenléte nem ítélhető meg

M0/pM0

nincs távoli áttét

M1/pM1

van távoli áttét Reziduális tumorbeosztás

R0

nincs reziduális daganat

R1

mikroszkópos reziduális daganat

R2

makroszkópos reziduális daganat Stádiumbeosztás

Stádium I

T1-2, N0, M0

Stádium II

T3, N0, M0

Stádium III

T1-3, N1-2, M0

Stádium IVa

T4, N0-1, M0

Stadium IVb

T1-4, N0-1, M1 Grading

G1

jól differenciált

G2

mérsékelten differenciált

G3

rosszul differenciált

G4

differenciálatlan

igazolható túlélést javító hatása (10). Annak ellenére, hogy a vizsgálat értékelése sok szakmai vitát váltott ki, egyértelműen igazolódott az adjuváns 5-FU + kalciumfolinát hatékonysága. A CONKO 001 vizsgálatot 368 beteg bevonásával végezték, hat hónapos gemcitabin monoterápia adjuváns alkalmazását hasonlították össze az adjuváns kezelés nélküli sebészi ellátás eredményével (11). A vizsgálat nyirokcsomó-pozitív betegség esetén mind a betegségmentes, mind az átlagos túlélés vonatkozásában egyértelműen igazolta a gemcitabin kezelés eredményességét. Az ESPAC 3 randomizált, harmadik fázisú vizsgálatban az adjuváns 5-FU, illetve a gemcitabin monoterápiát hasonlították össze. A két szer hatékonyságában lényeges

különbség nem igazolódott, ugyanakkor a gemcitabin kezelés mellékhatásprofilja kedvezőbb volt (12). A JASPAC-01 vizsgálatba 33 japán központ 385 betegét vonták be (13). A harmadik fázisú vizsgálatban az S1 (fluoropirimidin) és a gemcitabin kezelést hasonlították össze. A vizsgálat során az S1 non-inferioritását igazolták, ezenkívül az S1 kezelés kétéves túlélési eredménye lényegesen jobb volt gemcitabinnel összevetve (53% vs. 70%). A JASPAC-01 vizsgálatot ázsiai betegeken végezték, további vizsgálatok szükségesek az eredmények megerősítésére kaukázusi betegcsoporton. A fenti eredményeket is figyelembe véve, napjainkban a hasnyálmirigyrák sebészi eltávolítását követő standard adjuváns kezelésnek a gemcitabin monoterápiát KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):23–29.

25

26

Gyógyszeres kezelés

2. táblázat. A gemcitabin adagolási protokolljai Standard adagolás (Burris et al.) 1000 mg/m2, 30 perces infúzióban 1/hét RR = 5%, általános állapot javulása 24%, túlélés 5,7 hónap Folyamatos adagolás (Temporo et al.) 1500 mg/m2 (10 mg/m2/perc) 1/hét RR = 17%, általános állapot javulása nem szignifikáns, túlélés 6,1 hónap Nagy dózisú adagolás (Ulrich-Pur et al.) 2200 mg/m2, 30 perces infúzióban kéthetente RR = 21%, általános állapot javulása 44%, túlélés 8,8 hónap

tekinthetjük. A jövőben nagy szerepe lehet azoknak a prognosztikai markereknek, amelyek biztonsággal kijelölik azt a betegcsoportot, amelynél a daganat kiújulásának fokozott kockázatával kell számolnunk.

A hasnyálmirigyrák palliatív kezelése A hasnyálmirigyrák felismerésekor a betegek többségénél a betegség előrehaladott volta miatt nem jön szóba műtéti megoldás. Ilyen esetben gyógyszeres kezelés választandó, amelynek fő célja a tumor méretének csökkentése, a tünetek enyhítése, végső soron a túlélés (progressziómentes időszak és a teljes túlélés) javítása. Az 1980–90-es években igazolták a kemoterápia eredményességét helyileg előrehaladott és áttétes hasnyálmirigyrák esetén. Bizonyítást nyert, hogy a tüneti kezeléssel szemben az 5-FU tartalmú kemoterápia szignifikánsan javítja a betegek túlélését, így a 90-es évek elején az 5-FU monoterápiát tekintették az előrehaladott hasnyálmirigyrák standard kezelésének. Vizsgálatok folytak adriamycin, mitomycin, cisplatin tartalmú kombinált kezelésekkel, valamint az újabb citosztatikumok közül docetaxel, paclitaxel, valamint irinotecan monoterápiával is. A gemcitabin megjelenése hozott jelentős változást a hasnyálmirigyrák kezelésében. A gemcitabin új hatásmechanizmusú, antimetabolit típusú daganatellenes szer, mely citotoxikus hatását a tumorsejt DNS-szintézisének gátlása útján fejti ki. A gemcitabin a sejtciklus meghatározott fázisában, az S fázisban hat, így elsősorban a DNS-szintézist folytató sejteket öli meg, és bizonyos körülmények között blokkolja a G1/S fázis átmenetet. Ismert apoptózist indukáló hatása is. A gemcitabin jelentőségét az adja, hogy nem csupán a túlélési időt, hanem a betegek életminőségét is javítja. A túlélésben mutatkozó előny bár szignifikáns mértékű, de így is csupán rövid időről beszélhetünk, így igen fontos szempont a kemoterápia során tapasztalható kedvező klinikai hatás (Clinical Benefit Response, CBR). A CBR-t az általános állapot változása, a fájdalom mértéke és a testsúly változása jellemzi. KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):23–29.

Randomizált vizsgálatban hasonlították össze az 5-FU és a gemcitabin monoterápiát (14). Az átlagos túlélés 4,4 hónapról 5,7 hónapra, az egyéves túlélés 2%-ról 18%-ra emelkedett gemcitabin mellett. Kiemelt jelentőségű, hogy a CBR jelentős különbséget mutatott a gemcitabin javára (4,8% vs. 23,8%), és a mellékhatások vonatkozásában is hasonló trend mutatkozott. Ennek alapján a 90-es évek közepétől a gemcitabin monoterápia lépett elő az elsőként választandó kezeléssé előrehaladott stádiumú hasnyálmirigyrák esetén. A jelenleg zajló klinikai vizsgálatokban ezt a szert tekintik az összehasonlítás alapjának. Az alkalmazandó kezelés azonban különbözik a helyileg előrehaladott és az áttétes betegség esetén.

Metasztatikus hasnyálmirigyrák kezelése Korábban számtalan kemoterápiás kombinációval próbálkoztak klinikai vizsgálati kereteken belül, és bár az eredmények biztatóak, egyelőre egyik kombináció sem vált standard kezeléssé (15–20). Az egyetlen szignifikáns túlélési előnnyel járó citosztatikus kombináció a gemcitabin + capecitabin volt (21). A randomizált, harmadik fázisú vizsgálatba 319 beteget vontak be. A gemcitabint 1000 mg/m2 dózisban, 30 perces infúzióban alkalmazták hét egymást követő héten, amelyet egy hét szünet követett. Ezután a 28 napos ciklus 1., 8., és 15. napján történt kezelés. A capecitabint 1660 mg/m2 adagban szájon át adták a 21 napos ciklus első 14 napján, amit egy hét szünet követett. Az átlagos túlélési idő 7,4 hónapról 10,1 hónapra, a válaszadási arány 7,9%-ról 10,1%-ra emelkedett, ugyanakkor az életminőség is javult a kombinációs kezelés mellett. Szignifikáns mértékű előnyt azonban csak a kifejezetten jó általános állapotú betegek esetében tudtak igazolni az alcsoportelemzés során. Jelenleg a Burris-féle séma tekinthető a helyileg kiújuló vagy áttétet adó hasnyálmirigyrák elfogadott kezelésének. A gemcitabint a kezelés első hét hetében 1000 mg/m2 dózisban, 30 perces infúzióban adják, amit egy hét szünet követ. Ezt követően 28 napos ciklusokban, az 1., 8. és 15. napon alkalmazzák a szert. A kezelést a progresszióig folytatják. A kezelési eredmények javítása céljából többféle adagolási sémát kipróbáltak, de széles körben a Burris-féle módszer terjedt el (2. táblázat) (22, 23). Biztató eredményeket közöltek a fehérjéhez kötött paclitaxel (Abraxane) alkalmazásával (24). A szert gemcitabinnel kombinálva adták harmadik fázisú vizsgálatban, az adatokat a gemcitabin monoterápia eredményességével vetették össze. Mind a túlélési idő (6,7 hónap vs. 8,5 hónap), mind a válaszadási arány (7% vs. 33%) vonatkozásában előnyösnek bizonyult az Abraxane kombináció. Elsősorban a távol-keleti országokban vizsgálták széles körben az 5-FU szájon át alkalmazható előanyagát, az S1-et. Helyileg előrehaladott és áttétet adó hasnyálmirigyrák kezelésében a gemcitabin monote-

Bodoky Gy, Lakatos G | A hasnyálmirigyrák korszerű gyógyszeres kezelése

3. táblázat. Új kombinációk a hasnyálmirigyrák kezelésében Kombináció

PFS

Túlélés

Hivatkozás

125 mg/m2 nab-paclitaxel + 1000 mg/m2 gemcitabin 1.+8.+15. nap 4 hetente ismételve

5,5 hó

8,5 hó

Conroy 2013

85 mg/m oxaliplatin + 180 mg/m 2 irinotecan + 400 mg/m 2 leucovorin + 400 mg/ m2 fluorouracil bolus infúzió az 1. nap, majd 2400 fluorouracil mg/m 2 folyamatos infúzió 46 órán keresztül, 2 hetente ismételve

6,4 hó

11,1 hó

von Hoff 2013

1000 mg/m2 gemcitabin 1.+8. nap + 50 mg/m2 S-1 1.-14. napig 3 hetente ismételve

5,7 hó

10,1 hó

Ueno 2013

2

rápia, az S1 monoterápia, illetve a gemcitabin + S1 kombinált kezelés értékét hasonlították össze a GEST vizsgálatban (25). A harmadik fázisú vizsgálatot Japánban és Tajvanon végezték, 834 beteget vontak be. Az átlagos túlélési idő a gemcitabin karon 8,8 hónap, S1 alkalmazása mellett 9,4 hónap, kombinált kezelés esetén 10,1 hónap volt. A vizsgálat eredménye igazolta, hogy a fenti indikációban a gemcitabin és az S1 egyenértékűek, ugyanakkor a két szer kombinációja nem előnyös. További megerősítést nyert tehát az S1 értéke az ázsiai populációban, ugyanakkor az eredményességet igazoló vizsgálatok szükségesek az kaukázusi betegcsoportban is. További előrelépést jelenthet a kezelési eredmények vonatkozásában a FOLFIRINOX kezelés, de úgy tűnik, hogy csak válogatott beteganyagon alkalmazható a kombináció. A francia PRODIGE 4/ACCORD 11 klinikai vizsgálat során a gemcitabin monoterápiát és a FOLFIRINOX (85 mg/m2 oxaliplatin, 180 mg/m2 irinotecan, 400 mg/m2 leucovorin, 400 mg/m2 fluorouracil bolus infúzió után 2400 mg/m2 fluorouracil folyamatos adása történt 46 órán keresztül, kéthetente ismételve) kezelést hasonlították össze áttétes hasnyálmrigyrák esetén (26). A harmadik fázisú vizsgálatba 342 beteget vontak be. A FOLFIRINOX karon jelentősen kedvezőbb volt az átlagos túlélési idő (6,8 hónap vs. 11,1 hónap) és a válaszadási arány (9,4% vs. 31,6%). Sajnos a kedvező eredmények mellett lényegesen több és súlyosabb mellékhatást okozott a kombinált kezelés. A betegek több mint 5%-ában lépett fel lázas neutropenia. A kedvező eredmények ellenére tehát úgy tűnik, hogy a fellépő súlyos mellékhatások miatt a FOLFIRINOX kezelés csak válogatott beteganyagon alkalmazható. Figyelembe véve a kezelés lehetséges mellékhatásait, javasolt a vizsgálati protokoll során alkalmazott dózis csökkentése. Napjainkban a jó általános állapotú betegek esetében a FOLFIRINOX kombináció az ajánlható protokoll. Azokban az országokban, ahol az Abraxane, gemcitabin kombináció finanszírozott, előrelépést jelent e kombináció alkalmazása (3. táblázat). A kevésbé jó általános állapotú betegeknél ugyanakkor továbbra is a gemcitabin monoterápia az elfogadott kezelés.

A célzott kezelési módok alkalmazásától áttörést vártak. Számos szert próbáltak klinikai vizsgálatban; egyebek mellett az EGFR-gátló cetuximabot (27), a mátrix metalloproteinázt (MMP) gátló marimastatot (28), az érképzést gátló bevacizumabot (29) és a G17DT gasztrin vakcinát. Nem sikerült lényeges kezelési előnyt igazolni a fenti szerek alkalmazásával. Egyedül az EGFR-gátló erlotinib alkalmazásával sikerült túlélési előnyt elérni. A randomizált, harmadik fázisú vizsgálatba 569 beteget vontak be (30). Az erlotinibet gemcitabinnel kombinációban alkalmazták, a szert 100 mg/m2 dózisban adagolták szájon át. A kombinált kezelési karon igazolt szignifikáns túlélési előny alapján az erlotinib + gemcitabin kombinációt regisztrálták előrehaladott stádiumú hasnyálmirigyrák első vonalú kezelésére. Mivel azonban a túlélési előny csak igen szerény mértékű volt, a kombináció a klinikai gyakorlatban csak kiemelt betegszelekció mellett alkalmazható, rutinszerűen nem. A hasnyálmirigyrák második vonalbeli kezelésének lehetőségei meglehetősen korlátozottak, a FAM séma mellett gemcitabin + oxaliplatin kombináció jön szóba. A FAM kezelés során 425 mg/m2 5-FU (1. nap), 12 mg/ m2 mitomycin-C (1. nap), 30 mg/m2 adriamycin (1. és 14. nap) adására kerül sor. A gemcitabin + oxaliplatin kezelés során a gemcitabint a Burris-séma szerint adják, amit 14 naponta 100 mg/m2 dózisú oxaliplatin (120 perces) infúzióval egészítenek ki.

Helyileg előrehaladott hasnyálmirigyrák kezelése Klinikai vizsgálatok eredményei igazolják, hogy a helyileg előrehaladott hasnyálmirigyrák kezelésében a kemoterápia mellett a sugárkezelésnek is helye van. A gemcitabin sugárérzékenyítő hatása kiváló, jelentős mértékben fokozza a radioterápia által előidézett apoptózist. Gemcitabin és 5-FU tartalmú radiokemoterápiával nagy arányban értek el tumorméret-csökkenést, a betegek egy része operálhatóvá vált (31). A radiokemoterápia részeként alkalmazott további szerek az alábbiak voltak: 5-FU, cisplatin, streptozotocin, doxorubicin, mitomycin, illetve gemcitabin. Az ezekkel a kezelésekkel klinikai vizsgálati körülmények között elért

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):23–29.

27

28

Gyógyszeres kezelés

4. táblázat. A kemoradioterápia eredményei Kombináció

Átlagos túlélés

Egyéves túlélés

Moertel

Gemcit

19%

45%

Moertel

XRT (40 Gy) + NaC1 XRT (40 Gy) + FU

6,3 hó 10,4 hó

5% 25%

Moertel

XRT (60 Gy) XRT (60 Gy) + FU XRT (40 Gy) + FU XRT (60 Gy) + FU XRT (40 Gy) + FU

5 ,5 hó 8,0 hó 8,5 hó 11,5 hó 8,5 hó

15% 40% 45% 50% 45%

GITSG

XRT (40 Gy) + FU/SMF SMF

10,5 hó 8,1 hó

41% 19%

Kampthan 97

XRT + (FU/STZ/CIS)

15,0 hó

58%

ECOG 98

XRT + (MMC/FU)

11,0 hó

46%

Kornek 01

XRT + (FU/LV/CIS)

14,0 hó

60%

átlagos túlélési idő 10–12 hónap volt (4. táblázat). Figyelembe véve, hogy az átlagos túlélés reszekábilis betegség esetén sem haladja meg a 15 hónapot, ez igen jó eredménynek számít. A radiokemoterápia a biztató eredmények ellenére jelenleg még nem tekinthető standard kezelésnek helyileg előrehaladott betegség esetén. Az esetek többségében az áttétes hasnyálmirigyráknál alkalmazott kezeléseket használják a mindennapi gyakorlatban.

nyálmirigyrák szempontjából. A diagnózis felállításakor észlelt emelkedett CA 19-9 érték irodalmi adatok alapján szoros összefüggést mutat a betegek műtétet követő túlélési idejével (34). Egyes szerzők véleménye szerint, amennyiben reszekábilis betegség esetén emelkedett a tumormarker szintje, érdemes mérlegelni a műtét esetleges elhagyását és a kemoterápia közvetlen megkezdését. Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni azt, hogy a CA 19-9 nem specifikus hasnyálmirigyrákra, egyebek mellett epeúti elzáródás is megemelheti értékét, ezért megfelelő óvatossággal kell kezelni a tumormarker szerepét a műtéti indikációban. Áttétet adó daganat esetén is független prognosztikai paraméternek tekinthető a diagnózis felállításakor észlelt emelkedett CA 19-9 a túlélés szempontjából (35). A marker értékét jól mutatja, hogy a klinikai vizsgálatok egy részénél a beválasztási kritériumok részét képezi a CA 19-9 szintje (36). A kezelésre adott válasz megítélése a mindennapi gyakorlatban időközönként elvégzett képalkotók segítségével történik. A módszer nem minden szempontból megbízható, ráadásul jelentős költséggel jár. Éppen ezért sokan hasznos segítségnek tartják a terápiás válasz értékelésére a CA 19-9 szoros követését (37). Összességében a CA 19-9 meghatározása jelentős prognosztikai értéke mellett hasznos lehet a hasnyálmirigyrák megfelelő kezelésének kiválasztásában, és a terápia eredményességének követésében. Mindezek alapján a CA19-9 rendszeres ellenőrzése a betegség kezelése során a mindennapi rutin részét képezi (38).

A CA 19-9 tumormarker szerepe a hasnyálmirigyrák kezelésében

Összefoglalás, jövőbeni lehetőségek

A hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek gyógyulási esélyei rosszak. A rendelkezésre álló kezelési lehetőségek sajnos nem alkalmasak a túlélési idő jelentős fokú meghosszabbítására, ugyanakkor javíthatják a betegek életminőségét, ami fontos szempont lehet a kezelés kiválasztásakor. A betegek megfelelő szelekciójához nagy segítséget nyújthatnak olyan biomarkerek, amelyek előre jelzik, hogy melyik beteg profitálhat az alkalmazott kezelésből. Ilyen, minden szempontból megbízható marker egyelőre nem áll rendelkezésre. A jelenlegi klinikai gyakorlatban széles körben elterjedt a szénhidrát (carbohydrate) antigén (CA) 19-9 alkalmazása. A CA19-9 egy Lewis-vércsoport antigén, amelyet 1981-ben írtak le (32). Előrehaladott hasnyálmirigyrák esetén a CA 19-9 értéke a betegek több mint 80%-ában emelkedett (33). A népesség mintegy 10%-a örökletesen negatív Lewis-vércsoport antigénre, ezek az egyének még hasnyálmirigyrák esetén sem szintetizálják a tumormarkert. A CA 19-9 prognosztikai értéke jelentős, ezenkívül hasznos segítséget nyújthat a diagnózis felállításában és a kezelésre adott válasz értékelésében. Bár a CA 19-9 önmagában nem diagnosztikai értékű, emelkedett szintje felvetheti a betegség gyanúját. A marker érzékenysége 70%, fajlagossága 80% a has-

A hasnyálmirigyrák prognózisa rossz, az esetek többségében a betegség előrehaladott, nem reszekábilis stádiumban kerül felfedezésre. A betegek mindössze ötöde alkalmas műtétre, de meg kell jegyezni, hogy a daganatok jelentős része még sikeres beavatkozást követően is kiújul, vagy áttétet ad. A betegség korai felfedezésének lehetőségei rosszak, hatékony szűrőmódszer nem áll rendelkezésre, és nem is várható, hogy a közeljövőben bevezetésre kerülne. Logikus törekvés a betegek műtét előtti kezelésével a reszekabilitás arányának és a műtétet követő túlélési időnek a javítása. A rendelkezésre álló vizsgálati eredmények alapján ugyanakkor egyelőre vitatott a neoadjuváns radiokemoterápia eredményessége. Jelenleg úgy tűnik, hogy komoly áttörés csak a biológiai/célzott kezelési módszerek alkalmazásától remélhető. Klinikai vizsgálatok folynak az EGFR-gátló cetuximab, a HER-2 receptort gátló trastuzumab, a mátrix metalloproteinázt gátló marimastat és az érképződést gátló bevacizumab alkalmazásával. A molekuláris szintű eredmények további előrelépést jelenthetnek a kezelésben, amennyiben az elméleti ismereteket sikerül a gyakorlatban is előnyösen átvenni. A klinikai vizsgálatok biztató tapasztalatai ellenére a hasnyálmirigyrák hatékony kezelésének kérdése továbbra is megoldatlan.

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):23–29.

Bodoky Gy, Lakatos G | A hasnyálmirigyrák korszerű gyógyszeres kezelése

Irodalom 1. Shaib, YH, Davila JA, El-Serag HB. The epidemiology of pancreatic cancer in the United States: changes below the surface. Aliment Pharmacol Ther 2006;24,87–94. 2. Nemzeti Rákregiszter; Országos Onkológiai Intézet, 2010. 3. Goggins M, et al. Pancreatic adenocarcinomas with DNA replication errors (RER+) are associated with wild-type K-ras and characteristic histopathology. Poor differentiation, a syncytial growth pattern, and pushing borders suggest RER+. Am J Pathol 1998;152:1501-1507. 4. Hoffman JP, Weese JL. A single institutional experience with pre-operative chemoradiotherapy for stage I-III pancreatic adenocarcinoma. Am Surg 1993;59:772-81. 5. Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C, et al. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med 2010;7:e1000267. 6. Andriulli A, Festa V, Botteri E, et al. Neoadjuvant/Preoperative Gemcitabine for Patients with Localized Pancreatic Cancer: A Meta-analysis of Prospective Studies. Ann Surg Oncol 2012;19:1644-62. 7. Festa V, et al. Neoadjuvant Chemo-Radiotherapy for Patients with Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Meta-Analytical Evaluation of Prospective Studies. JOP 2013;14:618-25. 8. Czito, BG, Willett CG, Bendell JC, et al. Increased toxicity with gefitinib, capecitabine, and radiation therapy in pancreatic and rectal cancer: phase I trial results. J Clin Oncol 2006; 24: 656-662. 9. Kindler, HL, Friberg G, Singh DA, et al. Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2005;23:8033-8040. 10. Neoptolemos JP, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350:1200-10. 11. Oettle H, Post S, Neuhaus P. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observationin patients undergoing curative intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:266-77. 12. Neoptolemos JP, et al. A multicenter, international, openlabel, randomized, controlled phase III trial of adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) versus gemcitabine (GEM) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2009;27:797s. 13. Uesaka K, et al. Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer (JASPAC-01 study). J Clin Oncol 2012;34:A145. 14. Burris HA, Moore MJ, Anderson J. Improvement in survival and clinical benefit with Gemcitabine as first line therapy for patients with advances pancreas cancer. A randomised trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413. 15. Bodoky Gy. Előrehaladott hasnyálmirigyrák kezelésének tapasztalatai Magyarországon. Magyar Onkológia 2003;47(2):10-13. 16. Hidalgo M, et al. Phase I-II study of gemcitabine and fluorouracil as a continuous infusion in patients with pancreatic cancer. J Clin Oncol 1999;17:585-592. 17. Louvet C, Hammel P, Andre T. Multicenter phase II study in advanced pancreatic adenocarcinoma patients treated with a combination of leucovorin, 5-FU bolus and infusion, and gemcitabine (FOLFUGEM regimen). Proc Am Soc Clin Oncol 1999;19:A1054. 18. Philip PA, et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in advanced or metastatic pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:274 (A1053). 19. Stathopoulos G, et al. Front-line treatment of pancreatic carcinoma with gemcitabine (GEM) in combination with irinotecan (CPT-11): Premilinary results of a multicenter phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:A1260.

20. Heinemann V. Gemcitabine: Progress in the treatment of pancreatic cancer. Oncology 2001;60:8-18. 21. Herrmann R, et al. Gemcitabine plus cepacitabin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized multicenter, phase III trial of the Seiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25(16):2212-7. 22. Tempero M, et al. Randomised phase II trial of dose intense gemcitabine by standard infusion vs fixed dose rate in metastetic pancreatic adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:273 (A1048). 23. Pur HU, et al. Phase II trial of high-dose gemcitabine in patients with metastatic pancreas adenocarcinoma. Onkologie 1999;22(suppl 1):81. 24. Von Hoff DD, et al. Randomized phase III study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas (MPACT). J Clin Oncol 2012;34:LBA148. 25. Ueno H, et al. Randomized Phase III Study of Gemcitabine Plus S-1, S-1 Alone, or Gemcitabine Alone in Patients With Locally Advanced and Metastatic Pancreatic Cancer in Japan and Taiwan: GEST Study. J Clin Oncol 2013;31(13):1640-8. 26. Conroy T, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364(19):1817-25. 27. Philip PA, et al. Phase III study of gemcitabine [G] plus cetuximab [C] versus gemcitabine in patients [pts] with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma [PC]: SWOG S0205 study. J Clin Oncol 2007;ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25:18S (LBA4509). 28. Bramhall SR, et al. Marimastat Pancreatic Cancer Study Group: Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 2001;19(15):3447-55. 29. Kindler HL, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine (G) plus bevacizumab (B) versus gemcitabine plus placebo (P) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol 2007;ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25:18S (A4508). 30. Moore MJ, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25(15):1960-6. 31. Wilkowski R, Heinemann V, Rau H. Radiochemotherapy including gemcitabine and 5-fluorouracil for treatment of locally advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:276 (A1078). 32. Koprowski H, et al. Specific antigen in serum of patients with colon carcinoma Science 1981;212:53-55. 33. Boeck S, et al. Prognostic and therapeutic significance of carbohydrate antigen 19-9 as tumor marker in patients with pancreatic cancer. Oncology 2006;70:255-6. 34. Lundin J, et al. The prognostic value of preoperative serum levels of CA 19-9 and CEA in patients with pancreatic cancer Br J Cancer 1994;69:515-19. 35. Louvet C, et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol 2005;23:3509-16. 36. Maisey NR, et al. CA19-9 as a prognostic factor in inoperable pancreatic cancer: the implication for clinical trials. Br J Cancer 2005;93:740-43. 37. Hess V, et al. CA 19-9 Tumour-Marker Response to Chemotherapy in Patients with Advanced Pancreatic Cancer Enrolled in a Randomised Controlled Trial. Lancet Oncol 2008;9(2):132-138. 38. Park JK, et al. Survival and prognostic factors of unresectable pancreatic cancer. J Clin Gastroenterol 2008;42(1):86-91.

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):23–29.

29

'' VÉLEMÉNYEK KÜLFÖLDRO L

33

MENNYI IDEIG KEZELJÜK A METASZTATIKUS VASTAGBÉLRÁKOT? How long the colorectal cancer should be treated? Hans-Joachim Schmoll Onkológiai/Hematológiai Tanszék, Martin Luther Egyetem, Halle – Wittenberg, Németország

ÖSSZEFOGLALÓ – A metasztatikus vastagbélrák kezelésének optimális időtartama függ az egyedi kezelési céltól, melyről az onkoteamnek és a betegnek együttesen kell döntenie. Figyelembe kell venni a másodlagos műthetőség elérését, a válaszadás jellegét, a kezelés intenzitásának hozzáigazítását az adott betegségi állapothoz, a halmozódó toxicitást és az életminőséget. Áttekintjük az ezekkel kapcsolatos adatokat, a nyitott kérdéseket, a klinikai adatok értelmezésében rejlő nehézségeket, valamint a rendelkezésre álló információkra épülő kezelési algoritmust.

Kulcsszavak: vastagbélrák, metasztatikus, kezelés időtartama, klinikai válasz, fenntartó kezelés SUMMARY – Colorectal cancer is one of the leading cancer-related death worldwide. The optimal treatment duration of metastatic colorectal cancer depends on the individual treatment aim and it should be decided by an onco-team and by the patient. In this review several actual issues will be discussed, like the optimal duration of therapy to reach the secondary resection, the accepted response rate and best treatment strategy in case of non-operable colorectal cancer. Furthermore, emphasis is given to the most useful endpoints to evaluate different therapeutic approaches.

Key words: colorectal cancer, metastasizing, duration of treatment, clinical response, maintenance

A vastagbélrák (colorectal cancer, CRC) egyike az Európában leggyakrabban diagnosztizált rákoknak, és világszerte a daganatos halálozás egyik leggyakoribb oka (1, 2). Minden negyedik vastagbélrákban szenvedő betegnél már vannak áttétek a diagnóziskor, a betegek további 25%-ánál alakulnak ki áttétek a gyógyító szándékú műtét után, ezek közül 20-30%-ánál csak májáttétek jelennek meg (3, 4). A kezelési mód személyre szabásához és a kezelés optimális időtartamának a meghatározásához fontos a metasztatizáló vastagbélrákban (mCRC, metastatizing colorectal cancer) szenvedő betegek osztályozása a klinikai kép és a kezelési cél szerint már az induláskor (1. táblázat), melyet onkoteamnek kell végeznie. Különösen fontos szerepe van az onkoteamnek a potenciálisan műthetővé tehető máj- és/vagy tüdőmetasztázisok esetében, ahol az indukciós kezelés után ismételten véleményt kell formálnia (5, 6). A kezelés optimális időtartamát az egyes kezelési célok alapján tárgyaljuk, a klinikai válasz, a progressziómentes túlélés és a toxicitás alapján. Levelezési cím: Prof. Dr. Hans-Joachim Schmoll, Martin Luther University Halle-Wittenberg, Ernst Grube Strasse 40, Halle 06120, Germany

Mi a kezelés optimális időtartama a másodlagos reszekció eléréséhez? A daganat méretének jelentős csökkenésében megnyilvánuló válaszreakció fontos azoknál a betegeknél, akik potenciálisan alkalmasak a másodlagos lokális kezelésre akár műtéttel, akár más módszerrel (például rádiófrekvenciás abláció). A pragmatikus megközelítés az, hogy addig folytassuk a kezelést, amíg el nem érjük a másodlagos műthetőséget, vagy akár módosítsuk a kezelési protokollt, ha a válasz nem elégséges. E megközelítés alkalmazásához azonban néhány kérdést figyelembe kell venni. A CELIM vizsgálatban (7) a medián kezelési időtartam a nem reszekálható májmetasztázisos betegeknél (≥5 metasztatikus góc vagy technikailag reszekálhatatlan a nagyerek infiltrációja miatt) 4 hónap volt. Érdekes, hogy a FOLFOX kezelésre adott általános válaszadási arány (ORR) az OPTIMOX1 és a COIN vizsgálatban, melyeket nem válogatott betegpopulációban végeztek, hasonló volt 3 hónap kombinációs kezelés (melyet 3 hónap 5FU fenntartás vagy teljes leállás követett), illetve 6 hónap kombinációs kemoterápia esetén (59,2%, illetve 58,5%, és 52%, illetve 51%), ami azt sugallja, hogy a legtöbb beteg a legjobb választ a kezelés 4–5. hónapjában éri el (8, 9). KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):33–39.

34

Vélemények külföldről

1. táblázat. A betegek beosztása az első vonalbeli kezelés klinikai csoportjaiba * Csoport

Klinikai kép

Kezelési cél

Kezelés intenzitása

0

egyértelműen R0 reszekálható máj és/vagy tüdő áttétek

gyógyítás, a relapszus kockázatának csökkentése

semmi vagy mérsékelt (FOLFOX)

1

csak máj- és/vagy tüdőáttétek a tumor térfogatának maximális csökkentése

az elején a legaktívabb kombinációs kezelés

a tumor térfogatának klinikailag elfogadható csökkentése legalább a progresszív betegség kontrolljának az elérése

az elején aktív kombináció

további progresszió megszüntetése a daganat térfogatának csökkenése klinikailag kevéssé értékelhető az alacsony toxicitás a fontosabb cél

sorrendi megközelítés: kezdés: egyetlen hatóanyaggal, vagy kis toxicitású kettős hatóanyaggal

amelyek reszekálhatóvá válhatnak indukciós kemoterápia után ± korlátozott/lokalizált áttétek más helyeken, például lokoregionális nyirokcsomók fizikailag képes elviselni a nagyobb sebészeti beavatkozást (biológiai életkor, szív/tüdő állapota) 2

többes áttét/hely gyors progresszióval és/vagy daganathoz kapcsolódó tünetekkel/a gyors leromlás kockázatával a komorbiditás lehetővé teszi az intenzív kezelést vagy 3. csoport súlyos komorbiditás nélkül

3

többes áttét/hely, ahol nincs lehetőség a reszekcióra nincsenek nagyobb tünetek és nem áll fenn a gyors leromlás kockázata, vagy súlyos komorbiditás (kizárva a későbbi sebészeti beavatkozást és/vagy intenzív szisztémás kezelést, mint az 1. és 2. csoport esetében

*Schmoll et al. (36)

A májmetasztázisok retrospektív elemzései rámutattak arra, hogy a kezelés 4,5 hónapon túli folytatása nem előnyös a patológiai válasz szempontjából (10). Ezenkívül meghosszabbított operáció előtti kemoterápiával a hepatotoxicitás és a perioperatív morbiditás nő (11–14).

Legfontosabb megállapítások ! A vastagbélrák kezelésének optimális időtartama nagymértékben függ az egyéni kezelési céltól. ! Ha másodlagos sebészeti beavatkozást kísérelnek meg, az indukciós kemoterápiát folytatni kell mindaddig, amíg a potenciális reszekálhatóság elérhető. ! Ha a másodlagos reszekció nem érhető el, valamint minden más esetben, ha a kezelés célja nem a reszekció, a kezelést az egyéni állapot, a beteg igényei, a halmozott toxicitás és a betegség agresszivitása szerint kell folytatni. ! Mindig figyelembe kell venni a kezelés leállításának és újraindításának módszereit, és azokat a lehetőségek szerint alkalmazni kell. ! A kezelés módjának kiválasztásakor a beteg igényeit is számításba kell venni.

KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(1):33–39.

Ha a kezeléssel 4-5 hónap után nem érik el a másodlagos műthetőséget, az általános kezelési megközelítést újra kell gondolni, hogy elkerülhessük az intenzív és toxikus indukciós kezelés szükségtelen meghosszabbítását, vagy alternatívaként a kezelési menetrendet kell megváltoztatni. Ha az ellentétes sorrendet választják kezdeti lokális ablációval, amit szisztémás kemoterápia követ, akkor a 6 hónapos medián kezelési időtartam elegendő lehet a több mint 10 hónapos átlagos progressziómentes túlélés (PFS) eléréséhez (15).

Mi az optimális válaszadás mértéke nem műthető betegek esetében? Nemrég a NORDIC csoport jó korrelációt mutatott ki a kemoterápia 8. hete után a daganat korai válasza és a túlélés között (16), ami a daganat biológiáját tekintve teljesen logikus. Az előzetes adatok arra engednek következtetni, hogy ez a hatás fokozható EGFR-elleni antitestekkel, kemoterápiával vagy más, meglehetősen intenzív kezeléssel, bár az adatok ellentmondásosak (17, 18). Általános onkológiai tapasztalat azonban az, hogy vagy a nagyon érzékeny tumorok és/vagy az aktívabb kezelések társulnak a daganat tömegének nagyobb és gyorsabb csökkenésével, valamint a progresszióig eltelt idő növekedésével, vagy akár a túléléssel.

Schmoll H-J | Mennyi ideig kezeljük a metasztatikus vastagbélrákot?

Több kérdés azonban nyitva marad: • Csökkenteni kell-e a kezelést a nem műthető betegek esetében (2. vagy 3. csoport), akiknél a prognózis szempontjából a daganat előnyös „korai” válaszát tapasztaljuk? • Folytatni kell-e a kezelést a lehető legnagyobb válaszadás elérése érdekében, ami hosszú távú progresszió- vagy tünetmentes időszakot tesz lehetővé? • Fokozni vagy módosítani kell-e a kezelést annál a betegnél, akinél nem jelentkezik előnyös válasz, vagy valamilyen meghatározott gyógyszert vagy azok kombinációját kell-e inkább választani a jobb válaszadási profil elérése érdekében? A CRYSTAL és az OPUS vizsgálatok közelmúltban elvégzett retrospektív elemzése a „válaszadás mélységének” erős prognosztikai értékére mutatott rá, ami az eredménynek a legjobb válaszadáshoz hasonló mérőszáma (19). Ez a mérőszám előre jelzi a várható progressziómentes túlélést és emellett szignifikáns korrelációt mutat a progresszió utáni és a teljes túléléssel, ami arra utal, hogy az első vonalas kezelésre adott jobb válasz hosszan tartó kedvező hatást eredményez a további kezelési vonalak során. Ez a korreláció hasonló volt cetuximabbal (Spearman-féle korreláció: 0,40, p
View more...

Comments

Copyright © 2017 HUGEPDF Inc.