סיכומי רונית

‫המבנה הפונקציונאלי וגורמי הוויסות של מערכת יצירת תאי הדם‬ ‫)‪ – (The hematopoietic system‬פרופ' א‪.‬פיבך‬ ‫מערכת תאי הדם היא מערכת דינאמית שמייצרת כמויות גדולות של תאים‪ ,‬למשל המערכת‬ ‫מייצרת במשך יום ‪( 0100*2‬ובאותו קצב גם אובדים) תאי דם אדומים‪ .‬מערכת הוויסות של מערכת‬ ‫הדם היא חשובה כדי למנוע תופעות פתולוגיות שונות‪.‬‬ ‫הפעילות התקינה של המערכת מותנית בשני דברים מרכזיים‪:‬‬ ‫‪ .0‬מספר תקין ‪ +‬יחס תקין של תאי הדם השונים – לפעמים יש פחות מדי ‪ -‬למשל אנמיה‬ ‫היא מחלה שבה יש מעט תאי דם אדומים (וכנ"ל נויטרופניה‪ ,‬ציטופניה) לעומת‬ ‫‪ Polycythemia‬שהיא מחלה שבה יש ריבוי של תאי דם אדומים (מצבי ציטוזיס –‬ ‫אריתרוציטוזיס‪ ,‬לימפוציטוזיס וכו')‪.‬‬ ‫‪ .2‬תקינותם מבחינה תפקודית – כלומר המספר יכול להיות תקין אך הפונקציה לקויה‬ ‫(למשל מחלה שבה ההמוגלובין לא תקין ואז הפונקציונאליות של תאי הדם האדומים‬ ‫נפגעת)‪ .‬ז"א שיכולה להיות אנמיה למרות שכמות הכדוריות תקינה‪ ,‬אך כל כדורית‬ ‫מכילה פחות מדי המולגובין‪ ,‬או מצבים של נויטרופילים שקיימים בכמות תקינה אך שלא‬ ‫מסוגלים לתפקד כראוי בבליעה והרס של חיידקים (ולכן תהיה דלקת למרות שהכמות‬ ‫תקינה)‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬תאי הדם מסווגים לשתי קטגוריות‪:‬‬ ‫‪ .0‬תאים בשלים‪.‬‬ ‫‪ .2‬תאי מוצא – התאים שמהם נוצרים התאים הבשלים‪.‬‬ ‫התאים הבשלים (‪ )Mature blood cells‬הם תאים שנמצאים בעיקר בדם ההיקפי (מהסוגים‬ ‫השונים‪ .)...‬את התקינות של התאים האלו בודקים ע"י ספירת דם ‪ -‬כדי להגדיר את תקינות‬ ‫המערכת הבדיקה הטריוויאלית היא בדיקת דם שמתחלקת לשני אספקטים‪:‬‬ ‫‪ .0‬ספירת דם ‪ -‬שנעשתה בעבר במיקרוסקופ וכיום היא נעשית בעזרת מכשיר אלקטרוני‬ ‫(מונה אלקטרוני ‪ )Coulter counter -‬שיודע לספור את התאים ולעשות דיפרנציאל (קרי לתת‬ ‫את האחוזים השונים של הסוגים השונים של ה‪ WBC -‬בדם)‪ .‬ז"א שהמכשיר גם מונה‪ ,‬וגם‬ ‫נותן מידע על הגודל שלהם ופרמטרים נוספים‪.‬‬ ‫‪ .2‬הכנת משטח (‪ )Smear‬צבוע – הסתכלות מיקרוסקופית שאפשר לקבל בה הערכה גם מספרית‬ ‫אבל בעיקר הערכה על מורפולוגית התאים (תקין או לא תקין) וגם כאן אפשר לבדוק את‬ ‫הדיפרנציאל‪ .‬את הבדיקה הזו עושים רק כקו שני‪ ,‬במקרה הצורך – כאן אפשר לבדוק גם את‬ ‫הצורה‪ ,‬ובעיקר את הדיפרנציאל (היחסים השונים בין סוגי התאים השונים)‪.‬‬

‫במצגת רואים משטח דם פריפרי‪ ,‬צבוע בצבעים ספציפיים‪,‬‬ ‫כאשר כל התאים הם ‪ RBCs‬חוץ מהנויטרופיל במרכז‬ ‫(גרעין משונץ)‪ .‬אפשר לראות גם מעט טסיות בצד ימין‬ ‫(בד"כ אמורים להיות קצת יותר‪ ,‬אבל בגדול זה משטח‬ ‫תקין)‪.‬‬

‫התאים הבשלים הם תאים שאנו מגדירים כתאים סופיים (‪ .)End cells‬הם סופיים מהבחינות‬ ‫הבאות‪:‬‬ ‫‪ .0‬מבחינה תפקודית – אלו תאים תפקודיים (פונקציונאליים)‪ ,‬הם מבצעים את התפקיד‬ ‫שבשבילם הם נוצרו (‪ ,)Functional cells‬אך לפעמים הם צריכים לעבור עוד שיפעול‬ ‫(‪ )Activation‬כדי לפעול בכלל‪ ,‬או בצורה יעילה יותר (למשל טסיות ונויטרופילים)‪.‬‬ ‫‪1‬‬

‫‪ .2‬התאים הללו‪ ,‬להוציא חלק מהלימפוציטים והמונוציטים‪ ,‬הם אינם מסוגלים להתחלק‬ ‫יותר (‪ .)Post mitotic cells‬הדבר הזה ברור מאליו ב‪ RBCs -‬שאין להם גרעין אך הוא‬ ‫נכון גם לגבי הנויטרופילים שיש להם גרעין אך הוא פיקנוטי (עבר תהליכים שגרמו לו‬ ‫לאבד את היכולת להתחלק)‪ .‬בגדול אפשר לכן להגיד שתאים בדם הקיפי לא מסוגלים‬ ‫להתחלק‪ ,‬ואם יש תאים שכן עושים זאת כמו לימפוציטים‪ ,‬או תאי לוקמיה (שיש להם‬ ‫יכולת חלוקה מעולה) לא עושים זאת בדם ההקיפי‪.‬‬ ‫המספר התקין של תאי הדם הבשלים מותנה באיזון בין שני מרכיבים‪:‬‬ ‫‪ .0‬מצד אחד‪ ,‬סילוק התאים הבשלים הזקנים ‪ -‬שנעשה בצורה מבוקרת שלא ברורה עד‬ ‫הסוף – למשל הסילוק של ה‪ RBCs -‬הזקנים (לאחר כ‪ 021 -‬יום) מתרחש בטחול ע"י‬ ‫המערכת הרטיקולואנדותליאלית אך לא ברור עד הסוף איך המקרופאגים מבחינים בין‬ ‫התאים הזקנים לצעירים (יש שינויים שונים‪ ,‬שלא ברור איזה מהם דרוש לזיהוי)‪.‬‬ ‫המאקרופאג בולע את הכדורית‪ ,‬משחרר את הברזל שהולך לשחזור‪ ,‬והכדורית מסולקת‬ ‫כך ממע' הדם‪ .‬הכדוריות האדומות‪ ,‬במצבים נורמאלים ובחלק (ברוב?) מהמצבים‬ ‫הפתולוגים‪ ,‬לא מסולקות באופן תקין מהמע' בכלי הדם‪ ,‬אלא במקומות אחרים – כמו‬ ‫בטחול למשל (נקרא המלויזה אקסטרה‪ -‬וסקולארית)‪ .‬יש מצבים פתולוגים שבהם‬ ‫הכדוריות נהרסות בתוך כלי הדם – המולינה אינטרא‪-‬ווסקולארית‪ .‬בהקשר זה נזכיר‬ ‫שישנם תאים אחרים שאורך החיים שלהם הוא קצר מאוד למשל נויטרופילים וטסיות –‬ ‫יום יומיים‪ .‬לימופציטים – כמה שעות‪.‬‬ ‫‪ .2‬מצד שני‪ ,‬יצירת תאי דם חדשים (‪ .)Hematopoiesis‬פויזה = יצירה‪.‬‬ ‫היכן מתרחשת יצירת תאי הדם?‬ ‫מבחינה אונטולוגית (התפתחותית) מערכת יצירת הדם היא מערכת נודדת ‪ -‬בעובר היצריה‬ ‫מתחילה בשק החלמון (מחוץ לעובר עצמו)‪ ,‬שם יש איי המטופויזה (‪– Hematopoietic islands‬‬ ‫גושים של תאים שמייצרים תאי דם) שמייצרים תאי דם ‪ ‬בהמשך עוברים לעובר עצמו באזור‬ ‫שנקרא ‪  )Aorta-gonad-mesonephros( AGM‬משם היצירה עוברת לכבד ‪ ,‬ואח"כ לטחול ‪‬‬ ‫ורק בסוף השלב העוברי היצירה עוברת משם למח העצמות (‪.)Bone marrow‬‬ ‫מה מכוון את הנדידה? עוד לא ברור‪.‬‬ ‫יצירה של תאי דם בעובר שונה בכמה אספקטים מיצירת תאי דם בבוגר ולכן הטרמינולוגיה היא‬ ‫שונה (לא חייבים לדעת‪ ,‬זה נושא המחקר של המרצה)‪:‬‬ ‫למשל בשלבים הראשונים מדברים על ‪ Primitive erythropoieisis‬ואילו בשלב המאוחר‬ ‫מדברים על ‪( Definitive erythropoiesis‬למשל‪ ,‬הכדוריות הבשלות ב‪ Primitive -‬הן גדולות‬ ‫יותר ומכילות גרעין)‪.‬‬

‫אספקט נוסף הוא סוג ההמוגלובינים שנוצרים בעובר מול אלו שנוצרים במבוגר‪ .‬בהתחלה יש‬ ‫המוגלובינים אמבריונאליים ולאחר הלידה יש מעבר להמוגלובין של הבוגר ( ‪The Hemoglobin‬‬ ‫‪ .)Switches‬המעבר של ההמוגלובין תלוי בביטוי שונה של הגנים לשרשראות השונות של הגלובין‪:‬‬ ‫‪2‬‬

‫בעובר בהתחלה יש ביטוי של שרשראות ‪ ζ‬ו‪( ε-‬שיוצרות המוגלובינים מסוג ‪)gower 1&2‬‬ ‫שנעלמות בסביבות השבוע השישי ובמקביל מתחילה להיווצר שרשרת ‪ γ‬שהביטוי שלה יורד לאחר‬ ‫הלידה ושרשרת ‪ α‬שמגיעה כבר בשבועות הראשונים לרמה במבוגר‪ .‬לעומת זאת שרשרת ‪ β‬עולה‬ ‫בצורה איטית יותר כך שבסופו של דבר (כחצי שנה לאחר הלידה) יש מעבר מהמוגלובין עוברי‬ ‫‪( HbF‬שמורכב משני ‪ + α‬שני ‪ )γ‬להמוגלובין מבוגר ‪( HbA‬שמורכב משני ‪ + α‬שני ‪.)β‬‬ ‫המעבר הזה חשוב ביונקים‪ ,‬כי להמוגלובין העוברי יש זיקה גדולה יותר לחמצן וכך העובר "גונב"‬ ‫חמצן מההמוגלובין של האימא (יש מגע קרוב בין מערכת הדם העוברית למערכת האימהית דרך‬ ‫השלייה)‪.‬‬ ‫במחלות בהם יש למשל פגם בשרשרת ה‪ β -‬יכולה להיות בעיה פתולוגית (למשל תלסמיה)‬ ‫ובאמצעים פרמקולוגיים אנו מנסים להעלות מחדש את ההיווצרות של שרשרת ‪ γ‬כדי שהאדם‬ ‫ייצר תאי דם עם המוגלובין אמבריונאלי‪ .‬במצבי האנמיה התורשתית כמו תלסמיה ואנמיה‬ ‫חרמשית יש לדברים האלו חשיבות כיוון שההמוגלובין העוברי אינו פגוע‪ ,‬אבל חצי שנה אחרי‬ ‫הלידה מתיחילים לראות את הבעיה כי ההמוגלובין העוברי מוחלף בהמוגלובין הבוגר‪ .‬יש‬ ‫מחקרים שמנסים להזכיר לבוגר איך לחזור לייצר המוגלובין עוברי כדי להתמודד עם מחלות מעין‬ ‫אלו‪.‬‬ ‫לאחר הלידה היצירה של תאי הדם מתרחשת במח העצם‪ .‬בהתחלה כל העצמות משתתפות‬ ‫בתהליך אך בהמשך חלקן מתמלאות ברקמת שומן ורק חלקן ממשיכות בייצור דם‪ .‬אולם בתנאים‬ ‫פתולוגיים (למשל כשמח העצם הוא פיברוטי‪ ,‬בתלסמיה שבה בגלל האנמיה הקשה הגוף מנסה‬ ‫לייצר המון כדוריות אדומות‪ ,‬באנמיה כרונית שבה יש צורך בייצור עודף של תאים) יכולה להיות‬ ‫יצירה לא רק במח‪-‬העצם‪ ,‬אלא גם באזורים אחרים (‪ – )Extramedullary Hematopoiesis‬שפעם‬ ‫ידעו לייצר תאי דם כולל קשרי לימפה‪ ,‬טחול‪ ,‬כבד‪ ,‬עצמות אחרות ועוד‪ ...‬בתלסמיה למשל יש‬ ‫מבנה אופייני של השלד מהסיבה הזו שיצירת תאי הדם ממשיכה בכל העצמות ולא רק בעצמות‬ ‫הארוכות – למשל בעצמות הגולגולת‪.‬‬ ‫יצירת תאי הדם מבוססת על מספר תהליכים‪:‬‬ ‫‪ .0‬התחדשות עצמית (‪ = )Self-renewal‬סוג ספציפי של חלוקת תאים‪ .‬התא מתחלק‬ ‫לשני תאי בת זהים‪.‬‬ ‫‪ .2‬התרבות (‪ -)Proliferation‬התחלקות לתאי בת השונים מהתא המקורי‪.‬‬ ‫‪ .3‬מוות תאי מתוכנן (‪.)Apoptosis‬‬ ‫‪ .4‬התמיינות (‪ -)Differentiation‬בתהליך זה התאים רוכשים תכונות ספציפיות‪.‬‬ ‫‪ .5‬הבשלה (‪.)Maturation‬‬ ‫התהליכים מווסתים תוך יחסי גומלין בין ‪ 3‬מרכיבים‪:‬‬ ‫‪ .0‬תאי מוצא – התאים שמייצרים את התאים הבשלים‪.‬‬ ‫‪ .2‬גורמים המטופואיטים (‪ – )Hematopoietic growth factors‬אלו הציטוקינים‪,‬‬ ‫גליקופרוטאינים ספציפים שמווסתים את החלוקה והדיפרנציאציה של תאי המוצא‪.‬‬ ‫‪ .3‬מיקרו‪-‬סביבה המטופויטית (‪ – HIM‬שם בשקף ‪ )01‬שתומכת ביצירת תאי הדם (שלא‬ ‫כוללת תאים המטופויטים)‪.‬‬ ‫נתחיל עם תאי המוצא‪:‬‬ ‫התאים הללו משתתפים בתהליך ההמטופויזה בניגוד לתאים הבשלים שהם ברובם חסרי יכולת‬ ‫חלוקה ולכן הייצור שלהם מותנה בחלוקות תאים בשלב מוקדם יותר‪ .‬אלו התאים הצעירים יותר‬ ‫שהתפתחותם מביאה בסופו של דבר ליצירת התאים הבשלים‪ .‬אנו מחלקים את תאי המוצא ל‪3 -‬‬ ‫(לפי דרגת ההתפתחות שלהם – הסדר הוא מהסוף להתחלה)‪:‬‬ ‫‪.Precursor‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ – progenitor‬תאי אב‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ – Stem cells‬תאי גזע (נקראים גם תאי נבט וגם בשמות נוספים)‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ – Precursors‬תאים אלו הם התאים שרואים במח העצם‪ ,‬הם מהווים את רוב האוכלוסיה של‬ ‫מח‪-‬העצם – כאשר עושים ניקור של מח עצם ומסתכלים במשטח רוב התאים הם הפרקורסורים‪.‬‬ ‫‪3‬‬

‫במצב הנורמאלי הם נמצאים רק במח העצם‪ ,‬כך שאם רואים אותם בדם ההיקפי כנראה שמדובר‬ ‫בפתולוגיה (החשד הראשון הוא לוקמיה)‪.‬‬ ‫*התאים הללו נמצאים בשלבי הבשלה שונים בשורות הדם השונות כלומר כאשר אנו מסתכלים‬ ‫על מח‪-‬העצם אנו רואים מגוון עצום של פרקורסורים שכל אחד הולך לכיוון של שורה מסוימת‬ ‫והוא נמצא בשלב מסוים של הבשלה‪ .‬הפרה‪ -‬קורסורים של כל שורה שונים זה מזה ‪ -‬לתאים אלו‬ ‫יש תכונות ייחודיות – מורפולוגית‪ ,‬אנטיגנית וביוכימית‪ .‬המטולוג טוב יודע להבדיל בין הפרה‪-‬‬ ‫קורסורים של השורות השונות (אדומה‪ ,‬גרנולוציטים וכו')‪.‬‬ ‫תאים אלו הם בעלי פוטנציאל חלוקה‪ ,‬אבל הוא מוגבל כי ברגע שהם הופכים להיות ‪End cells‬‬ ‫הם מפסיקים להתחלק‪.‬‬ ‫רואים משטח מח עצם – בלגן שלם – כל מיני סוגי‬ ‫תאים – גרנולוציטים‪ ,‬תאי פלזמה‪ ,‬תאי שורה‬ ‫אדומה וכו' – כל אלו הם פרקורסורים‪.‬‬ ‫בפרקורסורים מתרחשים שני תהליכים בו זמנית‪:‬‬ ‫‪ ‬חלוקה ‪ -‬קודם כל הם מתחלקים‬ ‫[‪( ]Mitosis‬על ידי כך הם בונים את‬ ‫המסה של תאי הדם)‪.‬‬ ‫‪ ‬הבשלה – תהליך שבו הפרקורסורים‬ ‫רוכשים את התכונות הספציפיות‬ ‫תאים‬ ‫להיות‬ ‫כדי‬ ‫הנדרשות‬ ‫פונקציונאליים בדם הפריפרי‪ .‬במצב‬ ‫הזה שני תאי הבת שנוצרו בזמן החלוקה עוברים הבשלה שבה התאים רוכשים את‬ ‫התכונות ששונות מתא האם‪.‬‬ ‫בפרקורסורים כל חלוקה יוצרת ‪ 2‬תאי בת שהם יותר בשלים מתא האב‪ .‬בסופו של התהליך הם‬ ‫מאבדים את יכולת החלוקה והופכים לתאי דם בשלים‪ .‬כל פגיעה בתהליכים אלו גוררת פתולוגיה‪.‬‬ ‫לדוגמא אנו רואים במצגת מספר שלבי בשלות‬ ‫של השורה האדומה (הגבולות בין השלבים‬ ‫השונים אינם חדים ולא תמיד ניתן להגדירם)‬ ‫התאים שיוצאים לדם הפריפרי הם‬ ‫הרטיקולוציטים שיש להם שאריות של ‪RNA‬‬ ‫(הם יודעים עדיין לייצר מעט המוגלובין)‬ ‫וכעבור יום‪-‬יומיים הם מבשילים ל‪End cell -‬‬ ‫קרי ל‪ RBC -‬שחיה כ‪ 021 -‬יום‪ .‬במהלך‬ ‫התהליך ‪ -‬התאים הופכים קטנים יותר‪,‬‬ ‫הגרעין הופך קטן יותר עד שהוא אובד‪,‬‬ ‫הולכים‬ ‫והריבוזומים‬ ‫המיטוכונדריות‬ ‫ואובדים וכו'‪ .‬הדבר הבולט שקורה בתהליך הוא ייצור ההמוגלובית – בתא הראשון יש התחלה‬ ‫של יצירת ה‪ mRNA -‬של הגלובין‪ ,‬אבל רק בשלבים הבאים (התא השני) מתחילים להיווצר‬ ‫השרשראות החלבוניות עצמן‪ ,‬ומתחיל תהליך קליטת הברזל והיכולת להכניס אותו לקבוצת הם‬ ‫ולסנתז את ההמוגלובין הסופי‪ .‬בשלב האורתוכרומטי הכדורית לא מייצרת כמעט אף חלבון אחר‬ ‫חוץ מהגלובין‪ .‬בשלב הרטיקולוציטים מסולק הגרעין‪ ,‬והחל משלב זה מדובר על כדורית שמכילה‬ ‫כמעט רק המוגלובין‪ ,‬בלי גרעין‪ ,‬בלי מיטוכונדריה‪ ,‬בלי ריבוזומים וכו'‪.‬‬ ‫תוך כדי כל זה התאים מתחלקים‪ ,‬וזאת עד לשלב האורתוכרומטי שבהם הם מאבדים את יכולת‬ ‫החלוקה‪.‬‬

‫‪4‬‬

‫במצגת רואים שני שלבי הבשלה שונים – ‪( Proerythroblast‬תאים גדולים עם גרעין גדול‪ ,‬יש‬ ‫גרעינונים‪ ,‬הציטופלזמה באזופילית כי היא מכילה הרבה ריבוזומים ויש הרבה יצירה של חלבון;‬ ‫המשטח הזה הוא למעשה בלוף‪ ,‬כי התאים האלו מאוד נדירים במח‪-‬העצם נורמאלי‪ ,‬ואפילו‬ ‫בלוקמיה הרלוונטית‪ ,‬ואילו כאן מדובר בתמונה של תאים מתרבית‪ .‬אם מוסיפים את החומרים‬ ‫המתאימים לתרבית אפשר לגרום לתאים להמשיך להבשיל) ו‪( Normoblast-‬כאן המשטח צבוע‬ ‫בצביעה ספציפית להמוגלובין והגוון הזה מעיד על כך שהתאים מכילים המוגלובין‪ .‬משמאל למטה‬ ‫רואים תא שהגרעין בו עומד להסתלק מהתא)‪.‬‬ ‫הפרקורסורים במצבים נורמאליים לא נעצרים בשלב הבשלה מסוים (לא נראה למשל הצטברות‬ ‫של אריטרובלסטים) משום שהתאים מחויבים להמשיך את התהליך ההבשלה עד הסוף‪ .‬אלא אם‬ ‫כן מדובר בפתולוגיה ואז יש מצב שנקרא ‪ Maturation arrest‬שבו יש עצירה בשלב הבשלה מסוים‬ ‫(רואים זאת למשל בלוקמיה חריפה)‪ .‬דוגמא לכך רואים בתמונה הבאה‪:‬‬ ‫בשקופית רואים ‪ – Acute myeloid leukemia‬רואים תאים‬ ‫צעירים (בלאסטים) שלא המשיכו את ההתפתחות שלהם‬ ‫לשלב הסופי של הנויטרופיל הבשל והם תקועים בשלב‬ ‫ההבשלה הראשוני שלהם‪ .‬מסיבה זו לא רואים תאים בשלים‪,‬‬ ‫אלא את התאים הצעירים שנמצאים במח‪-‬העצם וברוב‬ ‫המקרים גם בדם ההיקפי‪ .‬זו לוקמיה אקוטית בשלב ‪.M0/M1‬‬ ‫החולים רגישים מאוד לזיהומים מאחר והתאים הנוצרים‬ ‫אינם פונקציונאליים‪ .‬זה בד"כ מה שהורג את החולה‪ .‬בעיה‬ ‫נוספת היא שהפרוליפרציה באה על חשבון של שורות אחרות‪.‬‬ ‫סוג התא המתחלק ביתר הוא הקובע את סוג הלויקמיה‪.‬‬ ‫דוגמא נוספת – ‪– Acute promyelocytic leukemia‬‬ ‫התאים נתקעו בשלב של ה‪ .Promyelocyte -‬כאן התאים‬ ‫כן עברו איזושהי הבשלה (‪ ,)M3‬והתאים ברובם כבר בעלי‬ ‫גרגור בתוך הציטופלזמה (מה שמאפיין את הלוקמיה הזו‬ ‫שבה התאים הם לא בלאסטים צעירים אלא כן עברו איזו‬ ‫הבשלה מסויימת)‪ .‬עד לפני כמה שנים המחלה הייתה‬ ‫חסרת ריפוי‪ ,‬אך כיום זו מחלה של אנשים מבוגרים שאפשר‬ ‫לרפא אותה דיי בקלות‪ .‬הטיפול מבוסס על חומרים‬ ‫שדוחפים את התאים לעבור דיפרנציאציה‪.‬‬ ‫כתוצאה מכך התאים הם לא פונקציונאליים (למשל הם לא‬ ‫יודעים לבצע פגוציטוזה וסילוק של פתוגנים) וכמו כן כמעט‬ ‫לא נמצא תאים בשלים‪.‬‬ ‫הבדיקה של הפרקורסורים מתבצעת במח העצמות (זהו השלב השני של הבדיקה ההמטולוגית)‬ ‫והיא כוללת‪:‬‬ ‫‪ .0‬בדיקה מורפולוגית ‪ -‬מסתכלים אם יש ייצוג תקין של כל אחת מהשורות בשלבי הבשלה‬ ‫שונים‪.‬‬ ‫‪ .2‬בדיקה ציטוכימית – בדיקה מיקרוסקופית שבה בעזרת צביעות שונות בודקים אנזימים‬ ‫בתאים השונים‪ ,‬וכך אפשר לדעת אם התא תקין או לא ולאיזה שורה הוא שייך‪.‬‬ ‫‪ .3‬בדיקה מולקולארית‪/‬ציטוגנית – בדיקה מולקולרית עם ‪ PCR‬או ציטוגנטיקה‬ ‫במיקרוסקופ‪ ,‬למשל ע"י ‪( FISH‬ואז הבדיקה היא פלורסנטית)‪.‬‬ ‫‪ .4‬בדיקה אנטיגנית – בדיקה שבה מגדירים את התאים על פי האנטיגנים על פני התא או‬ ‫בתוך התא – בדיקה זו נעשית ע"י נוגדנים ספציפיים שמסומנים באופן פלורוסנטי‬ ‫בצבעים שונים (שיטה זו נקראת ‪ imuno-phenotype‬או ‪ Flow cytometry‬או ‪FACS‬‬ ‫(‪ .)Fluorescence Activated Cell Sorter‬לאחר שהדגרנו תאים עם נוגדנים ספציפיים‬ ‫שמצומדים לגלאים פלורוסנטיים בצבעים שונים‪ ,‬מריצים את הדוגמא במכשיר ה‪-‬‬ ‫‪ FACS‬כך שכל תא שמגיע לנקודה מסוימת מואר על ידי קרן לייזר (לפעמים יש יותר‬ ‫ממקור לייזר אחד) וכך המכשיר מסוגל לבדוק את הפלורוסנציה הספציפית בעזרת‬ ‫פילטרים‪/‬מדי אור שונים‪ .‬במכשיר אנו יכולים לבדוק על כל תא ‪ 6-8‬פרמטרים שונים – ‪2‬‬ ‫פרמטרים הם גודל התא והגרנולריות ‪ 4 +‬פרמטרים שהם ‪ 4‬אנטיגנים שונים (כל הפירוט‬ ‫‪5‬‬

‫הזה לא ניתן השנה)‪ .‬ההרצה של הדוגמא מתבצעת בקצב של ‪ 0111‬תאים בשנייה כך‬ ‫שאפשר לקבל בסופו של דבר אינדיקציה לאוכלוסיות תאים גדולות של מאות אלפי תאים‬ ‫בזמנים קצרים מאוד‪ .‬המכשיר מבטא את התוצאה בנקודות כאשר כל נקודה היא תא‬ ‫אחד שמורץ במכשיר ולפי האימונופנוטיפ ניתן לאבחן פתולוגיות שונות (למשל במצגת‬ ‫הימנית רואים מצב של ‪.)Acute leukemia‬‬

‫תאי המוצא לפרקורסורים הם תאי האב (‪:)Progenitor cells‬‬ ‫תאים אלו גם כן נמצאים במח העצמות אבל באופן מפתיע הם נמצאים גם בדם ההיקפי‬ ‫(בשכיחות נמוכה מאוד – פחות מ‪.)1.10% -‬‬ ‫אלו תאים שהם חסרי מאפייני הבשלה – גם אם היינו עושים משטח ורואים אותם לא היינו‬ ‫יודעים שלפנינו תאי אב כי אין להם מאפיינים ייחודיים שניתנים לזיהוי‪ .‬ז"א שגם בדם ההיקפי‬ ‫אנו לא יודעים לזהות אותם‪.‬‬ ‫אלו תאים שמחויבים (‪ )committed‬לשורה ספציפית – כלומר כל תא אב יודע ליצור פרוגניטורים‬ ‫של שורה אחת בלבד (בניגוד לתאי הגזע כפי‬ ‫שנראה בהמשך)‪ ,‬ולכן לכל שורה יש את תאי האב‬ ‫שלה‪ .‬וכמו כן הם בעלי פוטנציאל למספר חלוקות‬ ‫רב‪ ,‬אבל מוגבל – ז"א שגם הם צריכים לבוא‬ ‫ממאגר של תאים אחרים‪.‬‬ ‫אנו יודעים לגדל את התאים הללו (ז"א‬ ‫פרוג'ניטורים) מחוץ לגוף בתרבית – נרחיף את‬ ‫התאים במצע גידול חצי מוצק שמכיל סרום ‪+‬‬ ‫חומר שממצק את המצע (אגר או מתיל צלולוז)‪,‬‬ ‫נשפוך את התערובת לצלחת פטרי ונגדל אותה‬ ‫באינקובטור ב‪ 33 -‬מעלות ו‪ 5%-‬פחמן דו חמצני‬ ‫באוויר‪ .‬כך מקבלים מושבות שמקורן בתא אחד (‪ clone‬של תאים)‪ .‬במצב כזה אם נרחיף תאים‬ ‫שמקורם במח‪-‬העצם או בדם ההיקפי אנו לא נקבל כלום כי התאים ימותו מהר מאוד ולא נראה‬ ‫התפתחות‪ .‬כדי לקבל התפתחות צריך להוסיף ציטוקינים‪ ,‬שהם פקטורי גידול גליקופרוטאינים‬ ‫שמאפשרים את התפתחות תאי האב (כולל ההתחלקות‪ ,‬הדיפרנציאציה – ההבשלה‪ ,‬ויצירת‬ ‫המושבות)‪ .‬לאחר הכנסת הציטוקינים הנכונים אפשר לקבל גידול של הפרוגניטורים וקבלת‬ ‫מושבות מוגדרות‪.‬‬ ‫אפשר לראות צלחת פטרי שבה התפתחו‬ ‫מושבות של גרנולוציטים‪/‬מקרופאגים בתנאים‬ ‫ספציפיים‪ ,‬ולכן תאי האב למושבה הזו נקראים‬ ‫‪Granulocytes/Macrophages - [ GM-CFU‬‬ ‫‪ .]Colony Forming Unit‬רוב התאים לא‬ ‫שורדים בתנאים הללו אלא רק אותם ‪GM-‬‬ ‫‪ CFU‬מועטים שבגלל הציטוקינים הספציפיים‬ ‫שהוספנו הם מסוגלים להתחלק ולעבור‬ ‫דיפרנציאציה‪ .‬כל מושבה מקורה מתא ‪CFU‬‬ ‫אחד‪( .‬אומרים ‪ Unit‬ולא ‪ Cell‬כי בעבודות‬ ‫הראשונות לא היה ברור שמדובר בתא אחד)‪.‬‬ ‫‪6‬‬

‫כדי לקבל מושבה ספציפית יש אם כן חשיבות לשני גורמים – הראשון הוא סוג תא האב‬ ‫(הפרוג'ניטור) ששמנו‪ ,‬והשני הוא הציטוקין הספציפי שהוספנו‪ .‬במקרה הזה ניתן החומר ‪G-CSF‬‬ ‫(‪ .)Granulocyte Colony Stimulating Factor‬בסופו של דבר אחרי כשבועיים מוצאים תאים‬ ‫בשלים‪ .‬בשקופית אנו רואים מושבה אופיינית של גרנולוציטים עם מרכז קומפקטי ופריפריה‬ ‫דיפוזית שהיא כתוצאה מהבשלה של הנויטרופילים שיש להם יכולת תנועה במצע‪ .‬התנועה הזו‬ ‫היא ההוכחה שהתאים עברו הבשלה‪ ,‬גם בלי להכין משטח ספציפי מהתאים האלו‪.‬‬ ‫אפשר לספור את המושבות ועל פי מספרם לדעת כמה תאי אב ספציפיים נמצאים ברקמה שאותה‬ ‫בדקנו‪.‬‬ ‫בשקופית הזו אפשר לראות מושבות מסוג אחר – אלו‬ ‫מושבות שמקורם בתאי האב ‪CFU-( CFU-e‬‬ ‫‪ - erythroid‬כלומר תא אב של השורה האדומה)‪ .‬כדי‬ ‫לעשות זיהוי וודאי אפשר לצבוע את התאים‪ .‬כאמור‬ ‫לכל תא אב צריך להוסיף ציטוקינים אחרים ‪ -‬וכאן‬ ‫עבור תאי האב של השורה האדומה היה צריך להוסיף‬ ‫את ההורמון ‪.)EPO( Erythropoietin‬‬ ‫להתפתחות תאי האב של השורה המילואידית צריך‬ ‫להוסיף )‪.Colony Stimulating Factor (CSF‬‬ ‫בשקופית הזו ניתן לראות שוב התפתחות של השורה‬ ‫האדומה אלא שהפעם מדובר בשלב מוקדם יותר (כלומר‬ ‫תאי אב של ה‪ )CFU-e -‬שיוצר מושבה גדולה שמכילה‬ ‫כמה תתי מושבות (התא הקדום נקרא ‪ .)BFU-e‬כלומר‬ ‫יש תאי אב מוקדמים יותר וכאשר ה‪ BFU -‬עובר‬ ‫הבשלה הוא הופך ל‪ CFU -‬שנותן מושבות קטנות יותר‬ ‫שמתחלקות מהר (ל‪ BFU -‬לוקח יותר זמן להתפתח)‪.‬‬ ‫רואים אם כן שיש שורות שיש להן יותר מתא‪-‬אב‬ ‫(פרוג'ניטור) אחד‪.‬‬ ‫מסלול ההתפתחות הקבוע בשורה האדומה‪:‬‬ ‫→ ‪Stem Cell‬‬ ‫‪Progenitors: BFUe → CFUe‬‬ ‫→ ‪Erythroid Precursors‬‬ ‫‪Erythrocytes‬‬ ‫בדיקת מושבות של תאי אב (‪ )progenitors‬בתרבית מאפשרת קביעת‪:‬‬ ‫‪ .0‬שכיחות תאי האב ברקמה הנבדקת‬ ‫‪ .2‬יכולת התאים להתחלק ולהתמיין‬ ‫‪ .3‬יכולתם להגיב לציטוקינים שונים‬ ‫‪ .4‬יכולתם להתפתח למושבות ללא נוכחות ציטוקינים ספציפיים (בפוליציטמיה וורה התאים‬ ‫יכולים להתחלק ללא אריתרופוייטין)‪.‬‬ ‫‪ .5‬נוכחות גורמים מעכבים‬ ‫כפי שניתן לראות בשקופית יש לנו תאי אב לכל השורות‪:‬‬ ‫‪ ‬תא אב למושבת הגרנולוציטים‪-‬מונוציטים – ‪.CFU-GM‬‬ ‫‪ ‬תא אב לאריתרואידים ‪.CFU-e -‬‬ ‫‪ ‬תא אב למגה‪ -‬קריוציטים (המייצרים את הטסיות) ‪.CFU-meg -‬‬ ‫את כולם אנו יודעים לגדל בתנאי שנוסיף את הציטוקין (את ה‪ )Growth factor -‬הנכון‪.‬‬ ‫כאמור לשורה מסוימת יכולים להיות תאי אב קדומים‪ ,‬למשל‪:‬‬ ‫באריתרואידים ‪ BFU-e‬ובמגה‪ -‬קריוציטים ‪.BFU-meg‬‬

‫‪7‬‬

‫תאי הגזע (‪:)Stem cells‬‬ ‫לצורך העניין אנו מגבילים את המושג רק לתאי הגזע במח העצם שמייצרים את המערכת‬ ‫ההמטופויטית (להבדיל מתאי גזע עובריים שיכולים להתמיין לייצור שלם‪ ,‬כאן מדובר בתאי גזע‬ ‫בוגרים שמסוגלים להתפתח לשורות השונות בגוף הבוגר)‪ .‬התכונות שמאפיינות את תאי הגזע של‬ ‫השורה ההמטו‪:‬‬ ‫‪ ‬אלו תאים בעלי יכולת התמיינות כאשר רוב הצאצאים עוברים התמיינות לתאי אב ‪‬‬ ‫פרקורסורים ‪ ‬תאים בשלים‪.‬‬ ‫‪ ‬אבל בניגוד לתאי האב שהם כאמור מחויבים לשורה אחת הרי שתאי הגזע הם‬ ‫פלוריפוטנטים – קרי הצאצאים שעוברים התמיינות יכולים להתפתח לתאי אב שונים‪.‬‬ ‫‪ ‬לתא הגזע יש יכולת (באופן פוטנציאלי) להתרבות אינסופית (בלתי מוגבלת)‪ ,‬וזה מה‬ ‫שמבדיל אותם מתאי האב‪ .‬החלוקה של התאים הללו היא שונה מהחלוקה שראינו בתאי‬ ‫האב או בפרקורסורים; בחלוקה של התאים שראינו שני תוצרי החלוקה הם שונים מתא‬ ‫המקור (הם יותר ממוינים)‪ ,‬ואילו לגבי תאי הגזע חלק מהתאים שמתחלקים מסוגלים‬ ‫להישאר תאי גזע (זהים לתא המקור – ‪ .)Self renewal‬יש כאן מאזן לפי הצורך‬ ‫הפיזיולוגי בין תאים שיעברו דיפרנציאציה לתאי גזע שיתחלקו ויישארו תאי גזע‪ .‬תאים‬ ‫אלו מהווים את המאגר של תאי הגזע (אחרת היינו נשארים בלי תאי גזע)‪ .‬במצב פתולוגי‬ ‫של אנמיה אפלסטית (‪ – )Aplastic anemia‬תאי הגזע מאבדים את היכולת של ה‪Self -‬‬ ‫‪ renewal‬וכתוצאה מכך הם פשוט נגמרים והמערכת לא מסוגלת לייצר תאים חדשים‬ ‫(ולכן צריך להתערב פרמקולוגית או להשתיל מח עצם)‪.‬‬ ‫איך מגדירים מבחינה ביולוגית את תאי הגזע?‬ ‫ב‪ 0661 -‬עשו ניסוי היסטורי בקנדה שבו עשו השתלת מח‪-‬עצם בפעם הראשונה‪:‬‬ ‫לקחו עכבר והקרינו אותו קרינה לטאלית שמחסלת‬ ‫את התאים ההמטופויטים של העכבר‪ .‬מח‪-‬העצם‬ ‫מתרוקן וללא טיפול נוסף העכבר ימות מהר מאוד‬ ‫(תוך מס' ימים‪ ,‬מקס' שבועיים)‪ .‬אם נזריק לעכבר זה‬ ‫תאים שהתקבלו ממח העצם של עכבר נורמאלי אנו‬ ‫נראה דבר ראשון שהעכבר ישרוד – כלומר התאים‬ ‫שמקורם במח העצם הנורמאלי (ועברו תרחיף)‬ ‫מסוגלים לעבור התבייתות (‪ )Homing‬למח העצם של‬ ‫העכבר המוקרן ולבצע שם את הפונקציה של מח‬ ‫העצם המקורי‪ .‬עכבר כזה יחיה כמו עכבר רגיל בתנאי‬ ‫שהזרקנו מספיק תאים‪.‬‬ ‫אם נזריק מעט תאים אנו נראה על פני הטחול של‬ ‫העכבר המוקרן הופעה של גבשושיות – אלו מושבות שנקראות ‪ Spleen colonies‬או ‪,CFU-s‬‬ ‫כאשר כל גבשושית מקורה בתא גזע אחד‪ .‬במחקרים הראשונים הוכיחו שהמקור של כל גבשושית‬ ‫הוא בתא אחד בודד‪ .‬איך הוכיחו שמדובר בתאי גזע?‬ ‫כמו כן הראו שמספר התאים שמסוגל ליצור מושבות כאלו הוא יחסית מאוד קטן‪ .‬למעשה בתוך‬ ‫אוכלוסיית מח העצם יש פחות מ‪ 0.01% -‬של ‪ .CFU-s‬הם גם הראו שה‪ CFU-s -‬הללו מסוגלים‬ ‫לעבור דיפרנציאציה לתאים בשלים (בגבשושית רואים גם תאים בשלים – וזו הסיבה שהכבר יכול‬ ‫לשרוד)‪ ,‬ומעבר לכך ‪ -‬בתוך מושבה אחת שמקורה בתא אחד אנו מקבלים שורות תאים שונות –‬ ‫זה עונה לקריטריון שתא הגזע הוא תא פלוריפוטנטי‪.‬‬ ‫כדי להוכיח שהתאים מסוגלים לעשות ‪ self renewal‬הרחיפו את התאים מאחת הגבשושיות‬ ‫והזריקו מחדש לעכבר מוקרן אחר‪ ,‬ורואים שאפשר לקבל שוב טחול עם כמה גבשושיות (כלומר‬ ‫התא המקורי התרבה אבל חלק מצאצאיו נותרו כתאי גזע)‪.‬‬ ‫ההמטופויזה בעכבר המושתל היא גם במח‪-‬העצם‪ ,‬פשוט יותר נוח לעשות את הניסוי ולראות את‬ ‫המושבות על גבי הטחול‪.‬‬ ‫תאי הגזע המועטים הם חסרי אפיונים מורפולוגיים ברורים‪.‬‬

‫‪8‬‬

‫בשקופית ניתן לראות טחול שמכיל את הגבשושיות – במקרה זה הזריקו הרבה תאים ואז‬ ‫המושבות חופפות אבל אם נזריק פחות תאים נקבל מושבות יותר מוגדרות‪.‬‬ ‫לאחר ההשתלה (הזרקת התאים לווריד) התאים יכולים לעבור ‪( Homing‬התבייתות למח העצם)‬ ‫ו‪( Engraftment-‬קליטה) וכך הם יכולים לספק את תאי הדם שחשובים לתקינות המערכת‬ ‫ההמטופויטית‪ .‬התאים הללו נמצאים בכמות קטנה מאוד במח‪-‬העצם‪ ,‬אבל הם נמצאים גם בדם‬ ‫ההיקפי‪ ,‬מסיבה לא ידועה (לא ידוע למה התאים האלו נמצאים גם בדם ההיקפי ולא רק במח‪-‬‬ ‫העצם)‪ ,‬אבל יש לכך יתרון עבורנו ‪ -‬אנו יכולים לגייס יותר תאי גזע לדם ההיקפי ע"י שימוש‬ ‫בחומרים מסוימים (כמו ה‪ ,)CSF -‬ואז להשתמש בהם להשתלה (רוב ההשתלות שנעשות היום‬ ‫נעשות ממקור כזה)‪ .‬התאים הללו נמצאים גם בדם של חבל הטבור (היום ברוב המרכזים לא‬ ‫זורקים את חבל הטבור אלא מוציאים את הדם ומשמרים את הדם בהקפאה עמוקה למטרות של‬ ‫השתלת תאים המטופויטים‪ .‬אנו מכירים שני סוגי בנקים לשימור תאי חבל טבור‪ .0 :‬בנק ציבורי‬ ‫(יש שניים בארץ‪ ,‬בתל השומר) – שמהווה מאגר לצורך השתלות‪ .2 .‬בנק פרטי – תמורת תשלום‬ ‫אוספים את התאים ומשמרים לאורך זמן ובשעת הצורך משתמשים בהם)‪.‬‬ ‫ניתן לכמת את התאים הללו בעזרת נוגדנים כנגד אנטיגן ספציפי – למשל ‪ CD34‬באמצעות ה‪-‬‬ ‫‪( Flow Cytometry‬ה‪ .)FACS -‬ניתן גם לבודד את התאים תוך שימוש בנוגדן נגד האנטיגן הזה‪,‬‬ ‫כאשר הנוגדר קשור למגנט קטן‪ ,‬ואז בעזרת מגנט אוספים את התאים ( ‪Immuno-magnetic‬‬ ‫‪ ,)beads‬ואז אם רוצים אפשר להרבות את התאים הללו מחוץ לגוף (‪ – )Ex-vivo‬וכך אפשר‬ ‫לקחת תאים מחבל הטבור (יש שם מספיק תאים להשתלה לילדים אבל לא מספיק למבוגרים)‬ ‫לבודד אותם בעזרת השיטה הנ"ל‪ ,‬לשים במצע גידול‬ ‫יחד עם ציטוקינים מתאימים ולקבל התרבות מחוץ‬ ‫לגוף (הניסויים לשימוש בתאים אלו נמצאים כיום ב‪-‬‬ ‫‪.)Phase II‬‬ ‫אנו רואים סכמה של התפתחות התאים [במקרה זה‬ ‫של השורה האדומה] מתא הגזע ‪ ‬התאים‬ ‫מתחלקים ‪ ‬מתחילים לעבור הבשלה לפרוגניטורים‬ ‫‪  CFU-e  BFU-e ‬פרקורסורים ‪End ‬‬ ‫‪ .)RBCs( cells‬כל הזמן יש תהליך של אמפליפיקציה‬ ‫– קרי מתחילים בתא בודד ומסיימים במסה של‬ ‫תאים‪.‬‬ ‫לתאי הגזע יש מחלות שנובעות משינויים גנטיים‬ ‫סומטיים‪ .‬מוטציות סומטיות מתרחשות תוך כדי החיים ורק בתאים סומטיים (לא בתאי מין)‬ ‫ולכן לא עוברות בתורשה‪ .‬לדוגמא ‪ CML‬שמתבטאת בטרנסלוקציה של כרומוזומים ויצירת‬ ‫כרומוזום פילדלפיה‪ .‬גם פוליציטמיה וורה היא דוגמא למחלה כזו‪ .‬המוטציה היא בגן ‪.Jak-2‬‬ ‫המוטציה מתרחשת בתא גזע אחד שמקבל עדיפות על תאי הגזע האחרים‪ .‬הפתולוגיה מתבטאת‬ ‫‪PMH (Paroxysmal Nocturnal‬‬ ‫בעודף של כדוריות אדומות‪ .‬דוגמא נוספת היא‬ ‫)‪ Hemoglobinuria‬המתבטאת בהריסה של כדוריות אדומות בתוך כלי הדם כתוצאה מכך‬ ‫שהכדוריות רגישות למשלים‪ .‬הגן הפגוע הוא ‪.PIG-A‬‬ ‫המרכיב השני ביצירת תאי הדם הוא המיקרו‬ ‫‪Hematopoietic‬‬ ‫‪Inductive‬‬ ‫(‬ ‫סביבה‬

‫‪9‬‬

‫‪.)Microenviroment - HIM‬‬ ‫מדובר על תאים שאינם המטופויטים (כגון פיברובלסטים‪ ,‬אנדותל‪ ,‬מאקרופאגים‪ ,‬תאי שומן וכו')‬ ‫שנמצאים במח העצם וברקמות ההמטופויטיות וע"י גורמי גידול‪ ,‬מולקולות אדהזיה וכו' הם‬ ‫תומכים בתאי הגזע ומאפשרים את ההישרדות שלו‪ ,‬החלוקה שלו‪ ,‬ההתמיינות שלו (קביעת סוג‬ ‫הדיפרנציאציה) וכו'‪ .‬הקשר בין הסטרומה (המשתית) לבין תאי הגזע הוא באמצעות ציטוקינים‪,‬‬ ‫ליגנדים והרצפטורים שלהם וכו' (לא נכנס לזה)‪ .‬בנוסף לכל התפקידים האלו הסביבה הזו גם‬ ‫קובעת מתי לשחרר את התאים לדם ההיקפי‪ .‬גם את התאים הללו חשוב להרבות כדי שנוכל לגדל‬ ‫את תאי הגזע מחוץ לגוף‪.‬‬ ‫בשקף ‪ 40‬רואים מיקרו‪-‬סביבה בתרבית‪.‬‬ ‫המרכיב השלישי ביצירת תאי הדם הם הגורמים ההמטופויטים‪:‬‬ ‫הגורמים הללו = הציטוקינים‪ ,‬הם גליקופרוטאינים ייחודים שפועלים על תאי המוצא והם‬ ‫אחראים להישרדות‪ ,‬התרבות‪ ,‬התמיינות‪ ,‬הבשלה וגיוס‪ .‬השיירים הסוכריים שעל הציטוקינים‬ ‫מגנים עליהם מפירוק‪ .‬הציטוקינים חשובים כדי לגרום לתאים לשרוד‪ ,‬בלעדיהם התאים יכולים‬ ‫לשרוד כמה שעות‪ .‬מעבר לכך הם חשובים גם כדי לגרום לתאים להתרבות‪ ,‬דיפרנציאציה וכו'‪ .‬ה‪-‬‬ ‫‪ G-CSF‬גורם לגיוס (מוביליזציה) של תאים לדם ההיקפי‪ ,‬ובו משתמשים לצרכי גיוס לפני השתלת‬ ‫מח‪-‬עצם‪.‬‬ ‫בחלק מהמקרים הציטוקינים פועלים לא רק על תאי המוצא אלא גם על התאים הבשלים ואז הם‬ ‫אחראים לשיפעולם ‪ -‬למשל גרנולוציטים שנחשפים אליהם (ל‪ )CSF -‬הם גרנולוציטים‬ ‫"עצבניים" יותר שמבצעים את הפגוציטוזה‪ ,‬תנועה‪ ,‬הרס חיידקים וכו' בצורה יעילה יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬

‫בין הגורמים ההמטופויטים אנו נמצא את ה‪( Colony stimulating factor -‬שאחראי בין‬ ‫היתר להתפתחות השורה המילואידית)‪,Erythropoietin (EPO) ,Stem cell factor ,‬‬ ‫‪ Thrombopoietin‬ועוד‪...‬‬ ‫חלק מהפקטורים יחודיים לשורות מסוימות או לשלבים ספציפיים בשורה כלשהי‪ ,‬וחלק‬ ‫אחראיים לכמה שורות‪/‬שלבים במקביל‪ .‬אריתרופואטין למשל‪ ,‬ספציפי למדי לשורה‬ ‫האדומה‪.‬‬ ‫הפקטורים נקשרים לרצפטורים ספציפיים‪ ,‬ומתחילים ‪ Signal transduction‬שגורם‬ ‫לשינוי שמגיע לגרעין ושם הוא גורם לשינוי בביטוי הגנים‪.‬‬ ‫ייצור הגורמים מווסת על ידי הצרכים הפיסיולוגיים‪ .‬למשל ייצור ה‪ EPO -‬מווסת על ידי‬ ‫לחץ החמצן ברקמת הכליה כאשר הייצור שלו מוגבר במצבי ‪.Hypoxia‬‬ ‫חלקם משמשים כיום לטיפול בחולים‪ .‬למשל ב‪ CSF -‬שמזרז את התפתחות ותפקוד‬ ‫הגרנולוציטים משתמשים בחולים שמקבלים טיפול קרינתי או כימותראפי‪.‬‬

‫שקף ‪( 48‬להתרשמות)– רשימה של סוגי ציטוקינים‬ ‫שונים‪ ,‬כולם גליקופרוטאינים‪ ,‬שנוצרים ע"י הרבה‬ ‫סוגי תאים‪ ,‬ומשפיעים על סוגי תאים רבים‪ ,‬בהרבה‬ ‫דרכים שונות‪.‬‬ ‫עוד שקף לרושם בלבד ‪ -‬רואים דוגמא לציטוקין‬ ‫(במקרה זה ‪ )IL-1‬שמופרש ע"י מונוציט‪ ,‬ואפשר‬ ‫לראות שאותו ציטוקין משפיע על מערכות תאים‬ ‫שונות (גם לא המטופויטים)‪ .‬כך שיש מגוון‬ ‫פעילויות שהציטוקין יודע לווסת‪.‬‬ ‫הציטוקינים פועלים תוך כדי היקשרות‬ ‫לרצפטורים ספציפיים‪ .‬עם זאת‪ ,‬המבנים הם די‬ ‫קבועים‪.‬‬

‫בצורה סכמטית – בדר"כ יש רצפטור שמורכב‬ ‫משלושה חלקים (‪Extracellular ,intracellular‬‬ ‫ו‪ .)Trans-membrane domain-‬כשהפקטור‬ ‫נקשר לרצפטור נוצרת דימריזציה של שני‬ ‫רצפטורים‪ ,‬הם נצמדים זה לזה וכך מתחיל ה‪-‬‬ ‫‪11‬‬

‫‪( Signal transduction‬מדובר בעיקר על מערכת של פוספורילציה ודה‪ -‬פוספורילציה של חלבונים‬ ‫שונים)‪ .‬בסופו של דבר יש הגעה לגרעין והשפעה על פקטורי שעתוק שנקשרים לגנים ספציפיים ואז‬ ‫יש ביטוי‪/‬הפסקת ביטוי של גנים מסוימים‪.‬‬ ‫נתרכז רגע ב‪ EPO -‬ע"מ להדגים וויסות של‬ ‫ציטוקין ספציפי – החלבון פועל על‬ ‫הפרקורסורים ותאי האב של השורה‬ ‫האריתרואידית‪ .‬הוא עושה זאת ע"י קשירה‬ ‫לרצפטור ספציפי‪ .‬מה מווסת את יצירת‬ ‫והפרשת החלבון?‬ ‫החלבון מיוצר בתאים מסויימים בכליה‬ ‫(וקצת גם בכבד) שיש להם סנסור לרמת‬ ‫החמצן‪ .‬כאשר הם חשים בחוסר חמצן הם‬ ‫מייצרים ומפרישים ‪ ,EPO‬וכאשר רמת‬ ‫החמצן מספיקה יש הפסקת הייצור‪ .‬החלבון‬ ‫מגיע לזרם הדם ‪ ‬משם למח העצם ‪ ‬ושם‬ ‫הוא מווסת את מספר ה‪ RBC -‬שנוצרות (ה‪-‬‬ ‫‪ EPO‬מעלה את רמת הכדוריות האדומות ← יש שיפור של רמת החמצן ← הפסקה של ייצור ה‪-‬‬ ‫‪ .)EPO‬ל‪ EPO -‬יש שימוש קליני מאוד נפוץ‪ ,‬גם במצבי אנמיה קשה מאוד שלא מגיבה לברזל‪ ,‬וגם‬ ‫במצבים אחרים שבהם יש פגם ביכולת לייצר ‪ ,RBCs‬וגם במצבים של חולי כליה שלא מסוגלים‬ ‫לייצר ‪( EPO‬כמעט כל החולים שמקבלים דיאליזה סובלים גם מאנמיה מסיבה זו)‪.‬‬ ‫*מה גורם לשינויים בלחץ החמצן בכליה?‬ ‫‪ .0‬לחץ חמצן באוויר החיצוני (למשל יש הבדל בלחץ החמצן בין ירושלים לת"א ולכן‬ ‫לירושלמיים יש יותר ‪.)RBCs‬‬ ‫‪ .2‬מצבים פתולוגים (למשל מחלות קרדיופולמונאריות‪ ,‬מחלות המטולוגיות כמו אנמיה‬ ‫קשה‪ ,‬מחלות עם המוגלובין לא תקין וכו')‪.‬‬ ‫‪ .3‬כאשר הכליה לא מתפקדת אזי אין יצור של החלבון (לדוגמא‪ ,‬חולי דיאליזה אחרי‬ ‫הדיאליזה מקבלים את החלבון כדי למנוע יצירת אנמיה [כיום יש חלבון רקומביננטי])‪.‬‬ ‫‪ .4‬חולים שעוברים כימותרפיה‪ ,‬הקרנות וכד'‪.‬‬ ‫‪ .5‬ספורטאים משתמשים בחלבון כדי לשפר את הכושר הגופני (בעיקרון זה אסור בתחרויות‬ ‫– הבעיה היא שאי אפשר להוכיח שה‪ EPO -‬שמוצאים בשתן של הספורטאים הוא חלבון‬ ‫שהוזרק [תמיד אפשר להגיד שהספורטאי התאמן בהרים הגבוהים])‪.‬‬

‫במצגת אפשר לראות סכמה של המערכת ההמטופויטית שמסכמת את מה שדיברנו‪ .‬תאי גזע‬ ‫מעטים פלוריפוטנטים ‪ ‬פרוגניטורים (חלוקה בין מילואידים ללימפואידים) ‪ ‬הפרקורסורים‬ ‫השונים שעוברים התפתחות ‪ ‬אוכלוסיות שונות של תאים בשלים‪.‬‬ ‫עד לפני כמה שנים חשבו שתאי הגזע ההמטופויטים במח העצם אחראים רק למערכת‬ ‫ההמטופויטית‪ ,‬ושתאי דם מסוגלים להיווצר רק מתאי גזע המטופוייטים ‪ -‬אולם בשנים‬ ‫‪11‬‬

‫האחרונות התפרסמו ממצאים המצביעים על כך שתאי דם יכולים להתפתח מתאי גזע של רקמות‬ ‫אחרות (כמו שריר‪/‬עצם)‪ ,‬ולהיפך – תאי גזע המטופויטים יכולים לייצר תאים שלא שייכים למע'‬ ‫ההמטופויטית‪ .‬התופעה הזו מכונה ‪ Plasticity‬והיא מכניסה את הרפואה לתקופה חדשה (למשל‬ ‫ניתן לגדל תאי גזע ממערכת הדם ולהזריק אותם לשריר הלב לחולים ששריר הלב לא תקין וכך‬ ‫יווצרו אצלם תאי לב חדשים)‪ .‬כנראה שנוכל להשתמש בתא גזע אחד תחת התנאים המתאימים‬ ‫כדי לגרום לו להתפתח לתאים של רקמה רצויה כלשהי‪ ,‬וכך לתקן את הנזק‪.‬‬

‫‪12‬‬

‫מבנה ותפקוד כדורית הדם האדומה ‪ -‬ד"ר א‪.‬גורל‬ ‫הכדורית האדומה היא התא הפשוט ביותר ויחד עם זאת היא הנותנת את הצבע והמהות לדם‪.‬‬ ‫הבשלת ה‪ Erythrocyte-‬מתחילה במח העצם בתאים‬ ‫פרוג'ניטורים שמהם מתפתח התא הראשון שאפשר לזהות‬ ‫מורפולוגית (ציטופלסמה כחולה) והוא ה‪. Pronormoblast-‬‬ ‫תא זה עובר מספר הבשלות במח העצם (מגרעין גדול ומעט‬ ‫ציטופלזמה לגרעין קטן והרבה ציטופלזמה‪ ,‬עד שבסוף הגרעין‬ ‫יוצא החוצה‪ ,‬אנוקלאציה)‪ .‬זהו ה‪ .Normoblast-‬השלב‬ ‫האחרון לפני התא הסופי הוא ה‪ Retyculocyte-‬שיוצא ממח‬ ‫העצם‪ .‬זהו תא ללא גרעין אך הוא מכיל פוליריבוזומים ו‪-‬‬ ‫‪ mRNA‬שמייצר גלובין‪ .‬כדי לראות אותם יש לצבוע בצביעה‬ ‫מיוחדת‪ .‬תאים אלה נמצאים בדם ההיקפי באחוז קטן‪ .‬כעבור‬ ‫יום הרטיקולוציט הופך ל‪ Erythrocyte-‬בוגר‪.‬‬ ‫כל התהליך הזה מתרחש במח העצם ומווסת ע"י ההורמון אריתרופואטין‪ .‬הורמון זה מופרש ע"י‬ ‫הכליה בתגובה לשינויים בלחץ החלקי של החמצן‪ .‬לכן‪ ,‬באי ספיקת כליות קשה ניתן לראות גם‬ ‫אנמיה קשה‪.‬‬ ‫במשטח דם ניתן לראות כדוריות אדומות בצבע אדום‪-‬ורוד עם התבהרות פנימית שגודלה כשליש‬ ‫מהכדורית ההתבהרות נובעת מהמבנה הייחודי של הכדורית‪ .‬באזור המרכזי יש פחות המוגלובין‪.‬‬ ‫לא תמיד רואים התבהרות פנימית‪ ,‬זה לא בהכרח מעיד על פתולוגיה‪.‬‬ ‫לכדורית אין גרעין ואין מיטוכונדריה‪ .‬על מנת להתקיים ולבצע‬ ‫את תפקידה היא משתמשת במסלולים מטאבוליים שחלקם‬ ‫כלליים וחלקם ייחודיים לה‪:‬‬ ‫‪ .0‬מעגל הגליקוליזה‪ -‬התא לא יכול לבצע נשימה תאית כי אין‬ ‫לו מיטוכונדריה‪ .‬הרווח הסופי בתהליך הוא ‪ 2‬מולקולות ‪ATP‬‬ ‫על כל מולקולה של גלוקוז‪.‬‬ ‫‪ .2‬מנגנון ביוכימי שיוצר את ה‪ -3,2-BPG-‬נדון בהמשך‪.‬‬ ‫‪ .3‬מסלול ה‪( Hexosemonophosphate shunt-‬מסלול‬ ‫הפנטוזות המזורחנות שבו משתתף האנזים ‪Glucose-6-‬‬ ‫‪ .)phosphoate-Dehydrogenase‬מאפשר שכל הזמן יהיה‬ ‫גלוטטיון זמין לטיפול בתהליכים החמצוניים‪.‬‬ ‫הכדורית האדומה נחשפת במהלך חייה להרבה מאוד חמצן‪ .‬בנוסף לתפקידו החיוני של החמצן‬ ‫בנשימה התאית הוא מחמצן מולקולות אחרות (לא תהליך חיובי)‪ .‬מדובר על מולקולות הבונות‬ ‫את הקרום של הכדורית האדומה‪ .‬זה מביא לאיבוד אלקטרונים מקרום התא ולפגיעה בו‪.‬‬ ‫הגלוטטיון מחזיר אלקטרון למולקולות על הקרום‪ .‬הגלוטטיון מקבל חזרה את האלקטרון מ‪-‬‬ ‫‪ .NADPH‬שחזור ה‪ NADP+-‬נעשה ע"י מסלול ה‪ .Hexosemonophosphate shunt-‬כאשר‬ ‫המסלול נפגע (למשל במחלת ‪ )G6PD‬התא האדום מפתח נזק חמצוני‪.‬‬ ‫קוטר הכדורית האדומה גדול יותר מקוטר הנימים המחברים בין הצד העורקי לצד הורידי של כלי‬ ‫הדם‪ .‬תאים בעלי גרעין לא יכולים להידחס בנימים הללו‪ .‬לדוגמא‪ ,‬התאים הלבנים יוצאים מהצד‬ ‫העורקי למדור הבין‪-‬תאי ומשם בחזרה לצד הורידי‪ .‬הכדורית האדומה יודעת להתארך ולזחול‬ ‫בתוך הנימים‪ .‬היעדר הגרעין הנוקשה הוא שמאפשר לכדורית האדומה לעבור בנימים‪.‬‬ ‫על מנת שהכדורית תהיה גם גמישה וגם חזקה יש לה מתחת ל‪ phospholipid bilayer-‬מבנה של‬ ‫ציטוסקלטון חלבוני ייחודי בצורת צירים המתחברים ביניהם בתוך מפרקים‪ .‬המפרקים הם‬ ‫המקנים לכדורית את יכולת התנועה שלה והצירים את החוזק שלה‪ .‬שטח הפנים של הכדורית‬ ‫האדומה גדול באופן משמעותי מזה הנדרש להכיל את הנפח שלה‪ .‬עודף הקרום הנוצר מאפשר‬ ‫גמישות‪ .‬כשהכדורית מזדקנת היא מאבדת חלקים מהקרום (בעת מעבר בטחול)‪ ,‬הופכת נוקשה‬ ‫ונהרסת‪ .‬מבנה הציטוסקלטון מורכב מחלבונים רבים‪ .‬פגיעה בכל אחד מהם תיצור אנמיה‬ ‫המוליטית כלשהי‪.‬‬ ‫אורך החיים של כדורית אדומה הוא ‪ 021‬יום‪ ,‬בסופם היא נהרסת‪ .‬ההרס מתרחש לרוב בטחול‬ ‫באמצעות מאקרופאגים‪ .‬הטחול מורכב ממדור לימפתי ומדור נוסף שבתוכו כלי הדם נפתחים‬ ‫‪13‬‬

‫לתוך מעברים צרים שלא מכוסים באנדותל ושם יושבים מאקרופגים רבים‪ .‬בכל מעבר של‬ ‫הכדורית בטחול המאקרופגים "נוגסים" בכדורית האדומה‪ .‬הכדורית יכולה לפצות על כך עד רמה‬ ‫מסוימת ומשלב זה והלאה היא הופכת נוקשה‪ ,‬מתעכבת במעברים ואז המאקרופגים יכולים לעכל‬ ‫אותה בשלמותה‪.‬‬ ‫המאקרופגים בטחול מזהים את הכדוריות הזקנות ב‪ 3-‬דרכים‪:‬‬ ‫‪ .0‬נזק חימצוני‪ -‬ככל שהנזק החימצוני מצטבר הקרום מאבד את גמישותו‪.‬‬ ‫‪ .2‬איבוד עודף הממברנה‬ ‫‪ .3‬תהליך אופסוניזציה‪ -‬זהו תהליך לא ספציפי הנובע מהסירקולציה של הכדורית בכלי‬ ‫הדם‪ .‬נוגדנים שונים בדם נצמדים באופן אקראי לכדוריות‪ .‬למאקרופגים יש רצפטורים‬ ‫לחלק ‪( Fc‬החלק החיצוני) של הנוגדנים‪ .‬כל זה הוא תהליך פיזיולוגי‪ .‬במצבים פתולוגיים‬ ‫התהליך יכול להיות יותר מהיר‪.‬‬ ‫המוגלובין‬ ‫המולקולה החשובה ביותר בתוך הכדורית היא ההמוגלובין‪.‬‬ ‫המולקולה הבוגרת (‪ )HbA‬מורכבת משתי שרשראות ‪ α‬ושתי ‪β‬‬ ‫ובתוך כל שרשרת יושבת קבוצת ה‪ Heme-‬שבתוכה יושב הברזל של‬ ‫ההמוגלובין בצורת ‪.Fe2+‬‬ ‫סינתזת גלובין‪:‬‬ ‫שרשרת ה‪ α-‬מקודדת בשני גנים שונים על כרומוזום ‪ ,06‬ואילו‬ ‫שרשרת ה‪ β-‬נוצרת על כרומוזום ‪ 00‬על ידי גן אחד‪ .‬כך שסה"כ יש ‪4‬‬ ‫גנים של ‪ α‬ושני גנים של ‪ .β‬זה אומר שמקבלים הרבה יותר ‪ mRNA‬של ה‪-α -‬גלובין אך בכל זאת‬ ‫נשמר כל הזמן איזון ביניהם (לא ברור באיזה מנגנון)‪ .‬במחלה ‪ β-Thalassemia major‬יש עודף‬ ‫בשרשרות אלפא שהן רעילות לתא‪.‬‬ ‫סוגי ההמוגלובין‪:‬‬ ‫‪( HbF = γ 2 +α 2 .0‬המוגלובין עוברי‪ .‬באופן תקין יהיה פחות מ‪ 0% -‬שלו במבוגר)‪.‬‬ ‫‪( HbA = β 2 + α 2 .2‬המוגלובין העיקרי במבוגר‪.)68% ,‬‬ ‫‪( HbA2 = δ 2 + α 2 .3‬המוגלובין מבוגר משני‪.)2% ,‬‬ ‫המעבר מהמוגלובין עוברי לבוגר קורה בגיל שלושה חודשים‪ .‬לכן‪ ,‬רק אז מתבטאות מחלות כמו‬ ‫תלסמיה (עד אז ההמוגלובין העוברי מפצה על הבעיה בהמוגלובין הבוגר)‪.‬‬ ‫סינתזת ‪:heme‬‬ ‫הסינתזה של ה‪ Heme-‬נעשית בתוך התא במיטוכונדריה‬ ‫ובציטופלסמה במעגל ה‪ Porphyrins-‬כאשר חומצת האמינו‬ ‫‪ Glycine‬מהווה את הפרקורסור העיקרי יחד עם ‪Succinyl‬‬ ‫‪( coA‬שיכול להגיע למשל ממעגל קרבס שמתבצע‬ ‫במיטוכונדריה)‪ .‬הריאקציה הראשונה בין ה‪Succinyl coA-‬‬ ‫וה‪ Glycine-‬מתבצעת במיטוכונדריה‪ ,‬שאר הריאקציות‬ ‫מתבצעות בציטוזול עד אשר אחד השלבים הסופים שוב חוזר‬ ‫למיטוכונדריה ושם נוצר לבסוף ה‪ .Heme-‬בעיות בפורפירינים‬ ‫יוצרות פורפיריה‪ ,‬מחלות שעליהן יודעים מעט מאוד‪.‬‬ ‫ברזל הוא סובסטראט חיוני לתפקוד הרקמות‪ .‬המוגלובין תקין לא בהכרח אומר שאדם לא סובל‬ ‫מחסר בברזל (נכון בעיקר לנשים צעירות הסובלות מחולשה)‪ .‬גם השרירים ורקמות נוספות‬ ‫זקוקות לברזל כדי להתקיים‪ .‬ספיגת הברזל מתרחשת במעי הפרוקסימלי והיא אינה יעילה‪ .‬היא‬ ‫נמצאת תחת בקרה מאוד דקדקנית של הגוף מפני שעודף ברזל הוא טוקסי לגוף‪ .‬אין לגוף שום‬ ‫מנגנון פיזיולוגי מבוקר להפריש ברזל‪ .‬ברזל יכול לצאת החוצה רק במנגנונים לא מבוקרים‪:‬‬ ‫‪ .0‬דימום‪ -‬כתוצאה מפציעה או וסת בננשים בגיל הפוריות‪.‬‬ ‫‪ .3‬נשירת תאי אפיתל‬ ‫‪14‬‬

‫עם זאת שלא קיים מנגנון להפרשת ברזל קיים תהליך של מחזור ברזל‪ .‬אחרי פירוק הכדורית‬ ‫האדומה הברזל חוזר לרקמות אחרות שזקוקות לו‪.‬‬ ‫יצירת ההמוגלובין מבוססת על מספר עקרונות חיוניים‪:‬‬ ‫‪ .0‬כמות ה‪ α-‬גלובינים וה‪ β-‬גלובינים צריכה להיות זהה‬ ‫‪ .2‬כמות ‪ heme‬זהה לכמות הגלובין‬ ‫‪ .3‬בקרה על ספיגת ברזל ומחזורו‬ ‫‪ .4‬ייצור של יותר כדוריות אדומות בעת צריכה מוגברת של חמצן‬ ‫‪ .5‬מעבר מהמוגלובין עוברי להמוגלובין בוגר (משרשרות ‪ ᵧ‬לשרשרות ‪)β‬‬ ‫פירוק המוגלובין‪:‬‬ ‫כאשר הכדורית האדומה נהרסת היא מתפרקת למרכיביה‪ .‬שרשרות הגלובין עוברות פירוק עד‬ ‫שלב סופי של פחמן דו חמצני ומים‪ .‬הברזל עובר מחזור‪ .‬הפורפירין מתפרק עד לשלב של‬ ‫בילירובין‪ .‬צבעו של הבילירובין הוא צהוב‪ .‬צהבת לפי ההגדרה היא עודף בילירובין אך יכולות‬ ‫להיות לה סיבות רבות (ויראלי‪ ,‬המוליזה)‪.‬‬ ‫התפקיד העיקרי של ההמוגלובין הוא לשאת חמצן למסור אותו‪ .‬התהליך הזה מבוקר מאוד‪.‬‬ ‫כאשר הכדורית האדומה מגיעה לריאות היא לא רוויה בחמצן (סטורציה נמוכה של ההמוגלובין)‪.‬‬ ‫במצב זה זיקת ההמוגלובין לחמצן היא נמוכה‪ .‬ככל שהסטורציה של ההמוגלובין גדלה המבנה‬ ‫המרחבי של ההמוגלובין משתנה והזיקה של ההמוגלובין לחמצן גדלה‪ .‬כאשר הכדורית יוצאת‬ ‫מתוך מחזור הדם הריאתי בדרכה לרקמות הסטורציה מקסימלית ולכן גם הזיקה מקסימלית‪ .‬זה‬ ‫מהווה בעיה בשחרור החמצן‪ .‬לצורך כך קיימת המולקולה ‪ .2,3-BPG‬מולוקולה זו נקשרת‬ ‫להמוגלובין ומשנה את המבנה המרחבי שלו וכך הזיקה של ההמוגלובין לחמצן יורדת‪ .‬בשלב‬ ‫מסוים ה‪ 2,3-BPG-‬מתנתק והחמצן ממשיך להשתחרר מפני שהזיקה אליו יורדת‪ .‬כאשר אין ‪2,3‬‬ ‫‪ BPG‬כל התהליך הזה לא מתקיים‪.‬‬ ‫מעבר למנגנון זה ישנו מנגנון המאפשר שחרור חמצן מההמוגלובין במצבי צריכה מוגברת‪:‬‬ ‫‪ ‬עלייה בטמפרטורה‬ ‫‪ ‬עלייה בלחץ ‪CO2‬‬ ‫‪ ‬עלייה בחומציות [המימן הוא המווסת העיקרי של הזיקה לחמצן (אחרי ‪.])2,3-BPG‬‬ ‫עקומת הסטורציה‪ :‬גרף שצריך לשנן‪ .‬הגרף‬ ‫מציג את אחוז הרוויה ביחס ללחץ החמצן‬ ‫בדם‪.‬‬ ‫‪ ‬הגרף הסגול – במצב הנורמאלי ( ‪Pco2 40‬‬ ‫‪ mmHg‬או ‪ )pH 7.4‬ה‪ PO2-‬שבו יש מצב‬ ‫סטורציה של ‪ 51%‬הוא ב‪.25 mmHg-‬‬ ‫‪ ‬הגרף האדום – אפקט בוהר‪ .‬במצבי‬ ‫מצוקה אנו רואים שהעקומה זזה ימינה‬ ‫כלומר‪ ,‬המצב של ‪ 51%‬סטורציה הוא ב‪-‬‬ ‫‪ PO2‬גבוה יותר (כ‪.)35 mmHg-‬‬ ‫‪ ‬הגרף הכחול – קיים רק במצבים‬ ‫פתולוגיים כמו ב‪ Alkalosis-‬או כשיש‬ ‫פחות דרישה של חמצן העקומה זזה‬ ‫שמאלה‪ ,‬קרי ה‪ PO2-‬יגיע ל‪ 51%-‬סטורציה בלחץ נמוך יותר (כ‪.)15 mmHg-‬‬ ‫ככל שה‪ P50-‬גבוה יותר כך זיקת ההמוגלובין לחמצן נמוכה יותר‪.‬‬ ‫להמוגלובין עוברי יש זיקה מוגברת לחמצן (יש בו פחות ‪ )2,3-BPG‬ובכך העובר מושך מהאמא את‬ ‫כל החמצן שהוא צריך‪ .‬לאחר הלידה זהו חיסרון (זיקה גבוהה) ואז ההמוגלובין מוחלף‪.‬‬ ‫תפקיד נוסף של ההמוגלובין הוא פינוי ‪ CO2‬מהרקמות ‪ -‬בתוך הרקמות ‪ CO2‬ומים מתחברים‬ ‫ויוצרים ‪ H+‬ו‪ .HCO3--‬ה‪ H+-‬נקשר להמוגלובין ‪ ‬מגיע לריאות ‪ ‬שם ההמוגלובין נקשר לחמצן‬ ‫‪15‬‬

‫ובאותה הזדמנות הוא משחרר את ה‪ H+-‬שמתחבר ל‪ HCO3--‬מקומי ליצירת ‪ CO2‬ומים ‪ ‬ה‪-‬‬ ‫‪ CO2‬משתחרר דרך הריאות‪.‬‬

‫‪16‬‬

‫מבוא לאנמיה – ד"ר א‪.‬גורל‬ ‫אנמיה היא לא הגדרה מספרית‪ .‬ההגדרה שלה היא פיזיולוגית‪ .‬זהו מצב שבו אין מספיק‬ ‫המוגלובין בשביל לספק את צרכי הגוף בחמצן בין אם אין מספיק כדוריות אדומות או שאין‬ ‫מספיק המוגלובין בכל כדורית‪ .‬הסיבות לאנמיה יכולות להיות מגוונות‪.‬‬ ‫אנמיה אינה מחלה אלא רק סימפטום‪ .‬כדי למצוא את הסיבה יש לתשאל את החולה‪ ,‬לבדוק‬ ‫אותו ולבצע הערכה מעבדתית‪.‬‬ ‫הסברים אפשריים לאנמיה (היסטוריה רפואית של החולה)‪:‬‬ ‫‪ ‬מחלות נוספות‬ ‫‪ ‬תרופות‬ ‫‪ ‬סיפור משפחתי‬ ‫‪ ‬חשיפה בעבודה‬ ‫‪ ‬נסיעות לחו"ל‬ ‫ממצאים גופניים‪:‬‬ ‫‪ ‬חיוורון‬ ‫‪ ‬דופק מהיר‬ ‫‪ ‬צהבת‬ ‫‪ ‬הגדלת טחול‬ ‫‪ ‬שינויים בציפורניים‬ ‫‪ ‬פגיעה נוירולוגית‬ ‫שני הממצאים הראשונים הם יותר כלליים והשאר הם יותר ספציפיים‪.‬‬ ‫ההערכה המעבדתית‪:‬‬ ‫צריכה לכלול קודם כל ספירת דם )‪.)CBC- Complete Blood Count‬‬ ‫בספירת הדם אנו רואים כמה מדדים עיקריים‪:‬‬ ‫מדדים הנמדדים ישירות ע"י המכשיר‪-‬‬ ‫‪ – )Hb( Hemoglobin ‬תכולת ההמוגלובין‪ .‬נמדד ב‪ .g% -‬הערכים התקינים נעים בין ‪14-18‬‬ ‫‪ g/dL‬בגברים ובין ‪ 12-16 g/dL‬בנשים‪.‬‬ ‫‪ – )MCV( Mean Corpuscular Volume ‬הנפח הממוצע של כדורית אדומה‪ .‬הערכים‬ ‫התקינים נעים בין ‪.77-91 Fl‬‬ ‫‪ – )RBC( Red Blood Cell Count ‬כמות הכדוריות בדם הפריפרי (כמות אבס' לליטר)‪.‬‬ ‫‪ – )RDW( Red cell Distribution Width ‬מדד שמייצג את השונות של מגוון הגדלים‪ .‬באופן‬ ‫נורמאלי רוב התאים הם באותו סדר גודל וסטיית התקן היא קטנה אבל במצבים פתולוגים יש‬ ‫כדוריות בגדלים שונים ואז יש טווח גדול יותר (סטיית תקן גדולה יותר)‪ .‬מדד חשוב שנוטים‬ ‫להתעלם ממנו‪ .‬מדד זה יכול לעזור להבדיל בין תלסמיה (‪ RDW‬תקין) לאנמיה מחוסר ברזל‬ ‫(‪ RDW‬גבוה)‪.‬‬ ‫מדדים המחושבים ע"י המכשיר‪-‬‬ ‫‪ – )Hct( Hematocrit ‬כמה מתוך הנפח של כל הדם הוא ‪ .RBCs‬מכפילים את‬ ‫התוצאה של ההמוגלובין ב‪.MCV-‬‬ ‫‪ – )MCH( Mean Corpuscular Hemoglobin ‬מודד כמה המוגלובין יש בכל כדורית‬ ‫(פיקוגרמים)‪ .‬יש מחלות בהן התכולה עולה‪ ,‬ואחרות בהן היא יורדת‪ .‬מחלקים את ערך‬ ‫ההמוגלובין שקיבלנו במספר התאים האדומים‪.‬‬ ‫‪ - )MCHC( Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration ‬מודד מה‬ ‫הריכוז של ההמוגלובין בתוך הכדורית (ככל שיש יותר המוגלובין בכדורית כך ה‪ MCHC-‬יותר‬ ‫גבוה ולכן בדר"כ יש קורלציה בין ‪ MCH‬ל‪.)MCHC-‬‬ ‫‪17‬‬

‫יש לזכור בע"פ את הערכים התקינים של המוגלובין ו‪.MCV-‬‬ ‫יש לזכור תמיד שהמשמעות של התוצאות היא בעיקר בהשוואה לתוצאות קודמות של אותו‬ ‫האדם‪ .‬נשא תלסמיה עם המוגלובין ‪ 01‬מלידה אינו אנמי למרות הערך הנמוך לעומת אדם בריא‬ ‫עם המוגלובין ‪ 03‬שירד פתאום ל‪ ,05-‬זוהי אנמיה‪.‬‬ ‫ספירת הרטיקולוציטים חשובה מאוד בבואנו לדון באנמיה‪ .‬בחלק מהמצבים של אנמיה נראה‬ ‫עלייה ברטיקולוציטים (‪ .)reticulocytosis‬זוהי תגובה תקינה‪ .‬אם היא לא מתרחשת מדובר‬ ‫באנמיה היפופרוליפרטיבית‪.‬‬ ‫התוצאה בבדיקת הרטיקולוציטים מתקבלת באחוזים (מתוך כלל כדוריות הדם האדומות)‪ .‬ערך‬ ‫זה פחות טוב לנו אך ממנו ניתן לשחזר את המספר האב סולוטי שלהם ע"י כפל האחוז במספר‬ ‫כדוריות הדם האדומות‪.‬‬ ‫באופן תקין יש בדם ‪ 25,111-35,111‬רטיקולוציטים ליחידת נפח‪ .‬ניתן לקבוע ‪Reticulocytosis‬‬ ‫כאשר מספרם בדם הוא מעל ‪.011,111‬‬ ‫כדי לקבל את הספירה המתוקנת של הרטיקולוציטים יש לחלק את ההמוגלובין המצוי בזה הצפוי‬ ‫ואת התוצאה לכפול באחוז הרטיקולוציטים בבדיקה‪.‬‬

‫מדדים אלו אינם מתחשבים בקצב השחרור של רטיקולוציטים לא בשלים (כפי שקורה במצבי‬ ‫אנמיה)‪ .‬כדי לקבל מדד שמתחשב בכך מחלקים את הספירה המתוקנת של הרטיקולוציטים‬ ‫בפקטור שנקרא ‪( shift correction factor‬באנמיות קלות הוא ‪ 0.5‬ובקשות ‪ .3‬לרוב פשוט‬

‫משתמשים ב‪ .)2-‬התוצאה היא המדד )‪.Reticulocyte production index (RPI‬‬ ‫‪ RPI‬תקין הוא ‪ .0.1‬תגובת מח עצם תקינה מביאה לערך של מעל ‪.2.1‬‬ ‫מצבים שבהם ה‪ RPI -‬נמוך (אין תגובה של מח העצם)‪:‬‬ ‫‪ ‬אנמיות היפופרוליפרטיביות (מחסור בברזל‪ ,‬אנמיה של מחלות כרוניות‪ ,‬כשל כלייתי)‬ ‫‪ ‬חסר בויטמין ‪B12‬‬ ‫‪ ‬כשל של מח העצם‬ ‫‪ ‬סינדרומים מיאלודיספלסטיים‬ ‫‪ ‬סמים‬ ‫משטח דם פריפרי‪-‬‬ ‫‪ -Anisocytosis‬הבדלים בגודל בין כדוריות הדם האדומות‬ ‫‪ -Poikilocytosis‬הבדלים בצורה‬ ‫‪ -Polychromasia‬עודף צבע (כחול)‪ .‬בדרך קיים ב‪.reticulocytosis-‬‬ ‫‪ -Hypochromia‬פחות צבע‪ .‬יש חוסר בהמוגלובין‪ .‬זה מתורגם ע"י המכונה ל‪.MCH-‬‬

‫‪Hypochromia‬‬

‫‪Polychromasi‬‬ ‫‪a‬‬

‫& ‪Anisocytosis‬‬ ‫‪18 Poikilocytosis‬‬

‫‪Tear drop cells‬‬

‫‪Schistocytes‬‬

‫‪Target forms‬‬

‫‪ -Target forms‬תאים בצורת מטרה‬ ‫‪ -Schistocytes‬שברי תאים‬ ‫‪ -Tear drop cells‬תאים בצורת דמעה‪ .‬מצביע לרוב על מחלה במח העצם (פיברוזיס‪ ,‬ממאירות)‪.‬‬ ‫ניתן לחלק את כל סוגי האנמיה לפי קבוצות על פי ה‪ MCV-‬המלווה כל אחת מהן‪:‬‬ ‫אנמיות מיקרוציטיות‪MCV= 55-61‬אנמיה מיקרוציטית) ו‪.Splenomegaly-‬‬ ‫‪ ‬במידה ולאדם יש ‪ 0‬גנים – מצב של ‪ – Hydrops fetalis‬הפלה בגיל ‪ 8-6‬חודשים בגלל אי‬ ‫ספיקת לב ואנמיה של העובר‪.‬‬ ‫בשקופית אנו רואים משטח של חולה ב‪ – Hemoglobin H disease-‬ניתן‬ ‫לראות היפוכרומיה‪ ,‬כדוריות קטנות‪ ,‬בצורות שונות (למשל תאי דמעה)‪ .‬אי‬ ‫אפשר לאבחן במשטח דם רגיל‪ ,‬אלא רק לראות אם כן שזה משטח לא תקין‪.‬‬ ‫כן אפשר לראות את ההמוגלובין ‪ H‬בעזרת צביעה מיוחדת או באלקטרופורזה‪.‬‬ ‫אצל אנשים עם חסר ב‪ 3-‬גנים של שרשרת ‪ α‬ניתן למצוא ‪Hemoglobin H‬‬ ‫שהוא בעצם טטראמר של שרשרות ‪ β‬ואינו יעיל בנשיאת חמצן‪.‬‬ ‫באחוז קטן של היילודים הנשאים ל‪ α-‬תלסמיה ניתן למצוא ‪Hemoglobin‬‬ ‫‪ Bart's‬שהוא טטראמר של שרשרות ‪( ᵧ‬שהו ההמוגלובין היחיד הקיים‬ ‫במקרה של ‪.)Hydrops fetalis‬‬ ‫בישראל‪ ,‬העדות שנמצאות בדרגת סיכון גבוהה‪ :‬תימנים (‪ 08%‬נשאות)‪ ,‬עיראקים‪ ,‬כורדים‪ ,‬ערבים‬ ‫וגם ל‪ 8%-‬מהאשכנזים יש חסר בגן אחד לשרשרת ‪.α‬‬ ‫אבחנה של ‪-α‬תלסמיה‪:‬‬ ‫אין בדיקה ספציפית ל‪-α -‬תלסמיה ולכן או שמבצעים אבחנה ברמת ה‪ DNA-‬או שמאבחנים על‬ ‫דרך השלילה (כלומר עושים בדיקה ל‪-β -‬תלסמיה ואם החולה לא נשא ל‪-β‬תלסמיה אומרים‬ ‫שהוא נשא ל‪-α‬תלסמיה [נפרט בהמשך])‪ .‬בכל מקרה‪ ,‬בייעוץ גנטי צריך לעשות בדיקות ברמת ה‪-‬‬ ‫‪31‬‬

‫‪( DNA‬צריך לוודא את זה כדי לשלול סיכון ל‪ .)hydrops fetalis -‬זו בדיקה שדורשת הרבה עבודה‬ ‫כי הרבה פגמים אפשריים יגרמו לבעיה‪ .‬אפשר לאבחן את ההבדל בין נשאות של תלסמיה ‪ α‬ו‪β -‬‬ ‫לפי אלקטרופורזה של המוגלובין (בהמשך)‪.‬‬ ‫באלקטרופורזיס של ‪ α‬תלסמיה ניתן לראות המוגלובין ‪ H‬שהוא בעצם טטראמר של שרשרות ‪β‬‬ ‫ואינו יעיל בנשיאת חמצן‪.‬‬ ‫‪-β‬תלסמיה‪:‬‬ ‫המחלה נגרמת עקב מוטציות נקודתיות שיכולות להיות במקומות רבים בגן (למשל בפרומוטור‬ ‫[ואז לפעמים יש חלבון אבל בכמות מופחתת]‪ ,‬באתרי ‪ splicing‬או באקסונים [מוטציות‬ ‫באקסונים גורמת לחוסר חלבון] וכד'‪ ).‬כלומר ישנן מוטציות שבהם יש חסר מוחלט בשרשראות ‪β‬‬ ‫(נקרא גם ‪ )β0‬ויש מוטציות שבעקבותיהן יש רק קצת שרשראות ‪( β‬נקרא גם ‪.(β+‬‬ ‫המחלה שכיחה יותר בארץ‪ ,‬אך לא בעולם‪.‬‬ ‫חומרת המחלה נקבעת לפי סוג המוטציה‪ .‬בשקופית אנו רואים שיש כמה‬ ‫מוטציות שגורמות לחסר מוחלט בשרשראות ‪ )β0( β‬ויש כמה מוטציות‬ ‫שבהם יש ייצור מועט של שרשראות כאשר הרמה של ייצור שרשראות ה‪β‬‬ ‫נקבעת על פי החומרה של המוטציה (‪.)β+‬‬ ‫מוכרות מוטציות רבות‪ ,‬כ‪ 311 -‬בעולם (בניגוד לכתוב בשקף)‪ .‬בישראל יש כ‪ 31 -‬מוטציות (לעומת‬ ‫‪ 4‬עיקריות בסין) כאשר המוטציות שונות בעדות אתניות שונות (ידיעת סוג המוטציה חשוב‬ ‫לאבחון הטרום לידתי)‪ .‬הכרת המוטציה חשובה גם לקביעת הפרוגנוזה ובהתאם הטיפול – לדעת‬ ‫האם מצבו של הילד בן ה‪ 4 -‬צפוי להיות קשה ומחייב השתלת מוח עצם‪.‬‬ ‫מצב של ‪ Thalassemia minor‬קרי הטרוזיגוט שהוא נשא ללא סימפטומים (גם ב‪-α‬תלסמיה וגם‬ ‫ב‪-β‬תלסמיה) מגלים בספירות דם באופן אקראי‪ .‬לאנשים הללו יש הרבה פעמים‬ ‫מיקרוציטוזיס‪/‬היפוכרומיה‪ .‬כיצד נבדיל בין תלסמיה מינור לאנמיה מיקרוציטית אחרת? חשוב‬ ‫לציין שבנשאות ל‪-β‬תלסמיה יש וריאביליות גדולה ב‪ MCV-‬וב‪ MCH-‬וזאת משום שכזכור ישנן‬ ‫מוטציות שונות שגורמות לחוסר חמור יותר או פחות בשרשראות ‪( β‬ב‪-α‬תלסמיה הערכים הם די‬ ‫יציבים)‪ .‬כלומר כאשר זוג בא כדי לדעת האם יש סכנה שילד ילד עם תלסמיה‪ ,‬קשה להעריך לפי‬ ‫הנתונים האם הם נשאים‪.‬‬ ‫תלסמיה היא מחלה אוטוזומאלית רצסיבית ולכן כדי לקבל ילד חולה צריך ‪ 2‬הורים נשאים וגם‬ ‫אז יש ‪ 25%‬סיכוי לילד חולה‪.‬‬ ‫בעבודה שנעשתה לפני ‪ 21‬שנה נבדקו ‪ 003‬אנשים נשאים ל‪-β‬תלסמיה וראו שלחלקם יש ‪MCV‬‬ ‫נמוך ולחלקם ‪ MCV‬כמעט תקין (תלוי במוטציה)‪ .‬ולכן זה יוצר קושי באבחנה למרות שבדר"כ‬ ‫הוא נמוך אך יש מקרים מעטים בהם ה‪ MCV-‬הוא תקין (אבל בכל אופן צריכים להיות מודעים‬ ‫לכך)‪.‬‬ ‫אמרנו שאנמיה מיקרוציטית יכולה להיות גם בחוסר ברזל אז איך נדע שמדובר בנשאות‬ ‫לתלסמיה? לכן חשוב להסתכל גם על ה‪ MCV -‬וגם על ההמוגלובין‪ .‬כזכור בחוסר ברזל בשלב‬ ‫מוקדם יש ‪ MCV‬תקין והירידה אל מתחת ל‪ 80fl -‬מגיעה רק לאחר שיש מצב של חוסר ברזל‬ ‫לאורך זמן (הירידה ב‪ MCV-‬היא סימן מאוחר)‪ ,‬ולכן בחוסר ברזל שבו רואים כבר ‪ MCV‬נמוך‬ ‫הרי שההמוגלובולין יהיה נמוך מאוד (מתחת ל‪ .)01-‬ולכן אם אישה באה עם המוגלובולין ‪ 02‬ו‪-‬‬ ‫‪ MCV‬נמוך כנראה שמדובר בנשאות לתלסמיה‪.‬‬ ‫בדר"כ ה‪ MCV-‬של ‪-α‬תלסמיה או ‪-β‬תלסמיה בנשאים הוא ‪ 35‬או פחות בעוד שההמוגלובין הוא‬ ‫נורמאלי (או קרוב לנורמאלי)‪ .‬עדיין‪ ,‬כזכור יש נשאים סמויים שיש להם נשאות לתלסמיה אך ה‪-‬‬ ‫‪ MCV‬כמעט תקין ולכן קשה למצוא אותם‪.‬‬

‫‪32‬‬

‫בנשאות לתלסמיה (לא במחלה) ה‪ RDW-‬הוא תקין ואילו בחוסר ברזל ה‪ RDW-‬עולה (אף שזה‬ ‫יקרה רק אחרי שיש כבר אנמיה מיקרוציטית‪ ,‬ה‪ RDW -‬הוא שינוי מאוחר)‪ .‬בנשאות לתלסמיה‬ ‫הגוף תמיד בונה כדוריות קטנות ולכן יהיה ‪ RDW‬תקין‪[ .‬לעומת מחלת התלסמיה עצמה בה‬ ‫כדוריות הדם מאוד פגועות ולכן כמובן שה‪ RDW-‬יהיה גבוה]‪.‬‬ ‫עזרים נוספים‪ :‬משטח דם‪ ,‬מידע אתני‪ ,‬אנמנזה משפחתית וכמובן שמאוד עוזר להסתכל על‬ ‫ספירות קודמות‪ ,‬גם של ההורים‪.‬‬ ‫במשטח דם של נשא לתלסמיה אנו רואים תאי מטרה (חוורון רחב ואזור מרכזי‬ ‫כהה) שנגרמים בגלל עודף של ממברנה ביחס לתוכן התא (=כמות ההמוגלובין)‪.‬‬ ‫תאי המטרה הם תאים טיפוסיים לנשאי תלסמיה (לפעמים אפשר לראות אותם‬ ‫גם בחוסר ברזל אבל לא כל כך הרבה) לעומת זאת התאים בערך באותו הגודל ורק‬ ‫לעיתים רחוקות נראה ‪ Anisocytosis‬ו‪/‬או ‪ .Poikilocytosis‬המשטח זהה גם ב‪-‬‬ ‫‪ α‬וגם ב‪.β -‬‬ ‫איך עושים אבחנה של נשאות ל‪-β‬תלסמיה (כזכור אין בדיקה ספציפית ל‪-α‬תלסמיה חוץ מבדיקת‬ ‫‪ .DNA‬מלבד זה אפשר רק לשלול ‪ β‬ואנמיה של חוסר ברזל)?‬ ‫בנשאות ל‪-β‬תלסמיה יש עליה במרכיב הדם שנקרא ‪( HbA2‬שבנוי משתי שרשראות ‪ α‬ושתי‬ ‫שרשראות ‪ )δ‬ולפעמים גם ב‪( ׁHbF -‬שמורכב משתי שרשראות ‪ α‬ושתי שרשראות ‪ .)γ‬העלייה הזו‬ ‫מתרחשת משום שהגלובולינים (‪ γ ,β‬ו‪ )δ -‬מקודדים בצמוד אחד לשני כך שאם יש ירידה‬ ‫בשרשראות ‪ β‬אז תהיה עליה בשרשראות ‪( δ‬ולפעמים בשרשראות ‪ .)γ‬כל ‪ 3‬השרשראות הללו‬ ‫יכולות להרכיב המוגלובין עם שרשרת ‪.α‬‬ ‫מאידך‪ ,‬ב‪-α‬תלסמיה אין עליה ב‪ HbA2-‬או ב‪ HbF-‬ולכן‪ ,‬כאמור‪ ,‬אנו מאבחנים את הנשאות בדרך‬ ‫השלילה (כלומר בדר"כ האבחנה של ‪-α‬תלסמיה נעשית ע"י שלילת חוסר ברזל ו‪-β‬תלסמיה)‪.‬‬ ‫בנוסף לכך‪ ,‬חשוב לשלול חוסר ברזל בכל מקרה כי אם למשל יש חוסר ברזל בו זמנית עם נשאות‬ ‫ל‪-β‬תלסמיה אזי יורד הייצור של ‪ HbF‬ו‪( HbA2-‬חוסר ברזל פוגע בייצור המוגלובין בכלל) ואז‬ ‫הנשא ל‪-β‬תלסמיה לא יראה עליה ב‪ HbA2-‬או ב‪ .HbF-‬אם האדם לא בהריון ויש ‪ RDW‬גבולי ו‪-‬‬ ‫‪ MCV‬נמוך‪ ,‬כדאי קודם כל לתת ברזל ולראות מה משתנה‪ ,‬ואז לבדוק את ה‪ HbA2 -‬ואת ה‪-‬‬ ‫‪ .HbF‬לכן אצל אישה בהריון עם מצב גבולי של ‪ HbA2‬כדאי מאוד לעשות בדיקה ברמה של ה‪-‬‬ ‫‪( DNA‬כשמצב כזה קורה אצל אישה שהיא לא בהריון אפשר קודם כל לתקן את החוסר בברזל‬ ‫ורק אז לשלוח לבדיקת נשאות)‪.‬‬ ‫בשקופית רואים אלקטרופורזה של המוגלובינים שונים (אחרי יצירת‬ ‫המוליזאט של הכדוריות האדומות)‪ .‬ניתן לראות שה‪ HbA2-‬הוא פס מאוד‬ ‫קטן (משום שמדובר בכמויות קטנות) – אלו בדיקות מאוד עדינות‪.‬‬ ‫אצל היילוד רואים הרבה ‪ HbF‬וגם מעט מאוד‬ ‫‪.HbA2‬‬ ‫‪ – HPLC‬שיטה חדשה ויקרה מאוד לגלות את‬ ‫סוגי ההמוגלובינים (בעיקר אלו שרמתם‬ ‫נמוכה)‪ .‬זוהי בדיקה כמותית (שאין בהדסה) כאשר את התוצאות‬ ‫מקבלים בפיקים‪ .‬כל פיק תואם לרמה של ההמוגלובין הספציפי‪.‬‬ ‫התופעות הקליניות של החולים (ב‪-α‬תלסמיה או ב‪-β‬תלסמיה)‪:‬‬ ‫‪ ‬זה גורם לאנמיה קשה בגלל חסר או ייצור מופחת של שרשראות‪.‬‬

‫‪33‬‬

‫‪ ‬הגוף מנסה לייצר עוד כדוריות (מח העצם לא יודע שהייצור פגום) ולכן יש אריתרופואזה‬ ‫מוגברת בתוך מח העצם וגם בתוך הטחול (ולפעמים גם בכבד) [ ‪Extra medullary‬‬ ‫‪ .]erythropoiesis‬הבעיה שהאריטרופואזה היא לא מוצלחת (‪.)Ineffective erythropoiesis‬‬ ‫בישראל ובכל העולם תלסמיה היא מחלה שניתנת למניעה‪ .‬הטיפול לחולה עם תלסמיה מייג'ור‬ ‫עולה המון כסף ומדובר בחיים קשים מאוד הכרוכים בסבל רב‪ .‬לכן בארץ נהוג מאוד לעשות‬ ‫אבחון טרום לידתי‪ .‬במדינות כמו יוון וקפריסין יש מודעות רבה ואין כמעט לידות של ילודים‬ ‫חולים‪ .‬חשוב לחנך וליידע את העדות בסיכון‪ ,‬לזהות זוגות בסיכון ולהפנות לייעוץ גנטי‪.‬‬ ‫אבחון טרום לידתי נעשה ב‪ PCR -‬או על מי שפיר או על וכן סיסי שליה או ביופסיה של העובר)‪,‬‬ ‫אך צריך להכיר את המוטציות הספציפיות למשפחה – מחפשים את מוטציות ההורים בעובר‪.‬‬ ‫בארץ נפוצות יותר מ‪ 31 -‬ולכן זה בעייתי (צריך לרצף)‪ .‬קל יותר לבצע את הבדיקה אם הזוג נבדק‬ ‫לפני ההריון‪ ,‬ניתן לעשות בטרימסטר הראשון והתוצאות מגיעות תוך כמה ימים‪.‬‬ ‫לבדיקה יכולה להיות טעות בגלל – "זיהום אימהי" (תאים אימהיים שנלקחו בטעות ונדגמו)‪,‬‬ ‫בעיות טכניות‪ ,‬אבא שהוא לא האבא וכו'‪ .‬אבל בסה"כ הבדיקות הן מהימנות‪.‬‬ ‫בשנות ה‪ 81-‬כשלא היה אבחון טרום לידתי מוצלח היו עושים דיקור של חבל הטבור ומחפשים‬ ‫יחס של השרשראות אבל בסה"כ היו הרבה טעויות‪ .‬כשהתחילו את הבדיקות עם ה‪ PCR-‬הייתה‬ ‫עלייה באבחון של הילדים החולים ובמקביל ירידה בכמות הילדים שנולדו חולים‪ .‬כיום בישראל‬ ‫נולדים כ‪ 3-5-‬ילדים חולים בשנה (לעומת ‪.)21-31‬‬ ‫ברשות הפלסטינית מאז שנת ‪ 2111‬יש חובה לבדיקה לפני הנישואין‪ .‬שם נקבע שאם לפחות לאחד‬ ‫משני ההורים יש ‪ MCV‬מעל ‪ 36‬הם יכולים להתחתן‪ .‬אם לפחות לאחד מהם יש ‪ MCV‬מתחת ל‪-‬‬ ‫‪ 38‬הם נבדקים ל‪ .HbA2 -‬אם הערך שלו גדול מ‪ ,3.5% -‬אחד מהם או שניהם נשא של ‪-β‬תלסמיה‪.‬‬ ‫אם שני ההורים נשאים בית המשפט צריך להחליט האם הם יכולים להתחתן‪.‬‬ ‫שקף ‪ – 36‬זה בעצם מה שנעשה גם בקפריסין‪ ,‬שם קבעו שמותר להתחתן אך אם זוג כזה מוליד‬ ‫ילד חולה‪ ,‬כל העלויות יפלו עליו ללא תמיכה של הממשלה‪ .‬כ‪ 53,111-‬נבדקו מ‪ 2110-4-‬מתוכם ‪852‬‬ ‫היו נשאים וביטלו ‪ 015‬חתונות‪.‬‬ ‫הצעד התקיף הזה הפחית דרמטית את מספר לידות החולים‪ .‬כיום נולדים חולים רק לזוגות‬ ‫שנישאו מוקדם יותר‪ ,‬כאלה שנישאו בארץ אחרת או אבחונים שגויים‪ .‬זה יכול להיות פתרון‬ ‫בארצות רבות‪.‬‬ ‫בארץ נעשה סקר רק באזור עפולה‪ .‬הסיבה שאין סקר של כל האוכלוסייה זה בגלל סיבה כלכלית‬ ‫והעברת אחריות בין המשרדים השונים‪.‬‬ ‫אצל הורים שיודעים שהם נשאים והם לא רוצים להגיע למצב שהם יצטרכו לעשות הפלה במידה‬ ‫והעובר יהיה חולה‪ ,‬אפשר לעשות ‪ – )PGD( Preimplantation genetic diagnosis‬הזוג מגיע‬ ‫ועושה ‪ IVF‬לאחר מכן עושים ביופסיה לעובר (שכרגע הוא למעשה ‪ 2‬תאים בלבד)‪ ,‬בודקים את ה‪-‬‬ ‫‪ DNA‬ובוחרים עובר בריא להחזיר לרחם‪ .‬אולם חשוב לציין שנכון להיום יש לבדיקה בעיות‬ ‫טכניות מאוד קשות (אחת הבעיות המרכזיות היא ה‪ – "allelic dropout"-‬מכיוון שאנו עושים‬ ‫‪ PCR‬לתא אחד שהוא הטרוזיגוטי ייתכן שהפריימרים לא ייקשרו לאחד האללים ואז נקבל‬ ‫תוצאה לא נכונה [נקבל אמפליפיקציה רק של אלל אחד ואנו נחשוב שמדובר על שני האללים])‪.‬‬ ‫ישנן ארצות (למשל בישראל) שמאפשרים להורים גם לבחור את ה‪ HLA-‬של העובר‪ .‬מדובר על‬ ‫מצב שבו זוג בהריון שיש לו כבר ילד עם תלסמיה רוצים להביא ילד שני שיהיה בריא אבל שיהיה‬ ‫גם תורם מח עצם פוטנציאלי לילד שכבר חולה‪ .‬באיטליה זה לא חוקי‪.‬‬ ‫‪Runner's Anemia‬‬ ‫תוארה לראשונה ב‪ 0880 -‬כאשר חיילים גרמני השתינו שתן כהה לאחר מסעות קשים בשטח‪ .‬ב‪-‬‬ ‫‪ 0643‬בדקו רצים למרחקים ארוכים וזיהו אצלם אנמיה‪ .‬רק ב‪ 0664 -‬עלתה התיאוריה שהאנמיה‬ ‫נובעת מהמוליזה ברגליים בגלל הפגיעה שלהן בקרקע‪.‬‬ ‫במקור דיברו על אנמיה מאקרוציטית עם עלייה ב‪ MCV -‬וברטיקולוציטים‪ .‬בהמשך ראו ירידה‬ ‫בהפטוגלובין (קשור כאמור ללכידת המוגלובין חופשי)‪ .‬כדי לתמוך בתיאוריה בדקו שחקני כדוריד‬ ‫בברזיל (זה משחק בו הכדור מכה ביד בעוצמה חזקה)‪ ,‬ומצאו שגם כאן הייתה אנמיה‪ .‬ממצא נגדי‬ ‫אבל היה שגם בענפי ספורט ללא מגע‪ ,‬כמו שחייה‪ ,‬יש אנמיה‪.‬‬ ‫‪34‬‬

‫בהמשך התברר שהאנמיה של אצנים למרחקים היא לרוב דווקא מיקרוציטית ובנוסף לא כל‬ ‫מחקר מצא ירידה בהפטוגלובין‪ .‬בגסטרוסקופיות וקולונסקופיות מיד לאחר הריצה מצאו‬ ‫שפעמים רבות היו דימומים ‪ GI‬שנבעו מאיסכמיה בזמן הריצה (הדם הועבר לשרירים על חשבון‬ ‫המעי)‪ .‬היו מקרים אפילו של פרפורציות של המעי בעקבות הריצה‪ .‬אפשר לזהות את זה בבדיקת‬ ‫דם סמוי או אנדוסקופיה‪ .‬המסקנה היא שכנראה רוב האנמיה נובעת מדימום וחוסר ברזל ופחות‬ ‫מהטראומות לרגליים (אף שיש גם דם בשתן)‪.‬‬ ‫יש מקרים שנפוצים יותר בגברים מאשר בנשים של פסוידואנמיה‪ ,‬בהם חושבים שיש אנמיה‬ ‫בעקבות עלייה בנפח הדם‪ ,‬כמו בנשים הרות‪ .‬זה יכול לעבור אחרי מנוחה של כמה ימים‪.‬‬ ‫בישראל ל‪ 05% -‬מהמתגייסים יש חוסר בברזל וב‪ 51% -‬מהנשים‪ .‬לאחר הטירונות בה יש הרבה‬ ‫פעילות גופנית השיעור מגיעה ל‪ 23% -‬בגברים‪.‬‬ ‫אם כן ‪ Runner's Anemia‬יכולה לנבוע מכמה דברים‪:‬‬ ‫‪ ‬פסוידואנמיה בגלל עלייה בנפח הפלסמה‪.‬‬ ‫‪ ‬המוליזה בגלל טראומה לחלק מהגוף‪.‬‬ ‫‪ ‬מחסור בברזל בדיאטה‪.‬‬ ‫‪ ‬דימום ‪.GI‬‬ ‫יש להעריך כל מקרה בהתאם לפרמטרים שלו‪.‬‬ ‫*לסיום נעשה חזרה קצרה על אנמיה מיקרוציטית – אבחנה מבדלת‪:‬‬ ‫‪Case 1: 26 year old woman admitted to gynecology ward for heavy menses. Hb‬‬ ‫‪7.0, MCV 67, MCH 18, RDW 18. Plts 438,000, retics 4%.‬‬ ‫‪• Case 2: 65 year old woman referred to hematology clinic for microcytic anemia.‬‬ ‫‪In chart: 12 years ago: notation of “thalassemia minor” however, no Hb‬‬ ‫‪electrophoresis in chart. Hb 11.6, HCT 35, MCV 73, MCH 23, RDW 14.5, Plts‬‬ ‫‪250,000, retics 1.2%.‬‬ ‫‪In old chart: MCV ranges 69-79, also variable range in Hb, HCT, MCH.‬‬ ‫‪Ferritin 6, Stool Heme negative.‬‬ ‫‪• Case 3: 40 year old American woman recently immigrated to Israel (2 years),‬‬ ‫‪referred for fatigue. Hb 12, MCV 84, MCH 28, RDW 14, Plts 388,000.‬‬ ‫‪Patient states her usual Hb was 14 in US.‬‬ ‫‪Blood tests show: ferritin 10.‬‬ ‫‪• Case 4: 6th year male medical student, Iraqi background.‬‬ ‫‪Requested diagnosis of low MCV.‬‬ ‫‪Hb 15.2, MCV 64, MCH 18, Plts 180,000, RDW 13. Hb A2 5%, Hb F 1.2%.‬‬ ‫•‬

‫מקרה ‪ HB, MCV, MCH( – 0‬נמוכים‪ ,RDW ,‬טסיות גבוהים) התשובה היא חוסר ברזל‪.‬‬ ‫מקרה ‪( – 2‬המוגלובין‪ ,‬המטוקריט‪ ,MCV ,‬רטיקולוציטים מעט נמוכים‪ RDW ,‬מעט גבוה)‬ ‫התשובה היא חוסר ברזל‪ ,‬ויכול מאוד להיות שהאבחנה לנשאות תלסמיה היא שגויה (אף שיכול‬ ‫להיות שיש גם תלסמיה)‪ .‬בנשאות לתלסמיה ה‪ MCV -‬יהיה קבוע כל החיים כי הרקע גנטי‪ ,‬ואילו‬ ‫כאן הוא נע בטווח של ‪.66-36‬‬ ‫מקרה ‪ – 3‬התשובה שגם לה יש חוסר ברזל‪ .‬זו אנמיה כי ההמוגלובין ירד‪ ,‬אף שהוא עדיין תקין‪.‬‬ ‫מקרה ‪– 4‬ה‪ HbA2 -‬גבוה‪ .‬התשובה היא נשאות ל‪-β‬תלסמיה‪.‬‬

‫‪35‬‬

‫תלסמיה – מבוא לפני הצגת החולה ‪ -‬ד"ר גולדפרב‪.‬‬ ‫התלסמיה היא מחלה שנקראת גם אנמיה ים תיכונית או ‪( Cooley's anemia‬על שם מי שגילה‬ ‫אותה)‪ .‬המחלה נקראת גם אנמיה ים תיכונית‪ .‬תלסה=ים‪ ,‬המיה=דם‪ .‬השם מתאר את הסערה‬ ‫המתרחשת בדם של החולה‪.‬‬ ‫במשטח דם פריפרי רואים תאי מטרה‪ ,‬הרס תאים‪ ,‬נורמובלסטים (הגרעין עדיין נוכח בהם) וכו'‪.‬‬ ‫הבעיה ב‪-β -‬תלסמיה היא חוסר כמותי בשרשראות ‪( β‬כתוצאה ממוטציה נקודתית) ולכן במקביל‬ ‫תהיה גם ירידה בהמוגלובין (אנמיה)‪.‬‬ ‫ההמוליזה היא בגלל הצטברות של שרשראות אלפא לא מזווגות ואז נוצרות בין היתר ריאקציות‬ ‫המוכתבות על ידי ברזל אשר גורמות ליצירת רדיקאלים חופשיים שהורסים את הממברנה של ה‪-‬‬ ‫‪ RBCs‬וגורמים להמוליזה‪ .‬כמו כן המערכת ההמטופויטית מנסה לעשות קומפנסציה לחוסר‬ ‫בכדוריות אלא שהאריתרופואיזה היא לא יעילה ולכן התאים נהרסים כבר בתוך מח העצם וגם‬ ‫המעט שמצליח לצאת לדם הפריפרי הוא פגום עם אורך חיים קצר‪ .‬הפגיעה במחלה הזו היא רק‬ ‫בשורה האדומה‪.‬‬ ‫סימפטומים‪:‬‬ ‫חיוורון צהבהב‪ ,‬עיוותי עצמות‪ ,‬טחול וכבד מוגדלים‪ .‬הילדים בדר"כ לא מאובחנים בלידה והם‬ ‫נולדים תקינים לחלוטין ורק כאשר כאשר אמור להתבצע השחלוף להמוגלובין מבוגר (חצי שנה עד‬ ‫שנה) באה לידי ביטוי המחלה – הילדים מפסיקים להתפתח (‪ )failure to thrive‬והם הופכים‬ ‫להיות תלויים במתן עירויי דם‪.‬‬ ‫בגלל הבעיה כל איבר שבו בתקופה העוברית יש ייצור של כדוריות דם מתגייס מחדש‬ ‫לאריתרופואזה‪ .‬ברם‪ ,‬היצירה הזאת היא אריתרופואזיס שאינו אפקטיבי‪ .‬התמונה הרבה יותר‬ ‫סוערת וכל מה שנוצר נהרס במוח העצם‪ ,‬והמעט שיוצא הוא כדוריות דפוקות שאינן מתפקדות‪.‬‬ ‫לחולי תלסמיה יש פנים אופייניים בגלל התרחבות של עצמות הפנים (אין אף‪ ,‬ראש גדול‪,‬‬ ‫התבלטות של ה‪ Maxillary bone-‬לעומת ה‪ Mandible-‬שנשארת תקינה כי היא יוצרת פחות דם‪.‬‬ ‫בליטת המקסילה גורמת להרבה בעיות דנטאליות)‪ .‬ההתרחבות נובעת מהפעילות המוגברת במוח‬ ‫העצם‪ .‬לפעמים הפנים כה מעוותים עד שלא רואים בכלל אף אלא רק שני חורים שהם הנחיריים‪.‬‬ ‫ברנטגן של הגולגולת אפשר לראות טרבקולות שיוצאות מהגולגולת (נראה כמו שערות)‪ .‬המצב‬ ‫הזה מכונה ‪.hair on end‬‬ ‫לפעמים היצירה האקסטרה‪-‬מדולרית של תאי הדם מתבצעת בגושים של רקמה המטופויטית ואז‬ ‫אם הרקמה גדלה היא יכולה ללחוץ ולגרום לבעיות קשות ביותר כתלות במיקומה‪.‬‬ ‫העצמות הארוכות מקבלות צורה של חוסר גמישות‪ ,‬שבריריות‪ .‬יש מראה אופייני של מדולה עבה‬ ‫וקורטקס דק‪ .‬זה גורם לנטייה לשברים ולפעמים אפילו למאות שברים בגילאי הילדות‪.‬‬ ‫יש הופעה של אבני בילירובין בכיס המרה בגלל ההמוליזה (אופייני להרבה מחלות המטולוגיות)‪.‬‬ ‫יכולות להיות גם אבנים של ‪( uric acid‬חומצת שתן) בגלל החלפת התאים הרבה‪.‬‬ ‫בעבר המחלה הייתה מחלה של ילדים בלבד כי החולים היו מתים לרוב עד גיל ההתבגרות‪ .‬לחולים‬ ‫יש הפרעה בגדילה‪ .‬ובגלל צמיחה לא סימטרית של האפיפיזה יש להם ברכיים צמודות ( ‪genu‬‬ ‫‪ ,)valgum‬כתפיים מורמות וכד'‪ .‬פעמים רבות גם בגיל הבגרות החולים נראים כמו ילדים‪.‬‬ ‫הסיבות לבעיות הרבות‪:‬‬ ‫‪ .0‬חסר בהמוגלובין והיפוקסמיה רקמתית‪.‬‬ ‫‪ .2‬אריתרופואיזה לא אפקטיבית‪.‬‬ ‫‪ .3‬עומס ברזל בגלל עירוי‪ ,‬ספיגה והרס הכדוריות האדומות‪ .‬הגוף הרי לא יודע להפריש ברזל‬ ‫וממחזר אותו כל הזמן‪ .‬זוהי הבעיה העיקרית‪.‬‬ ‫במקרה של תלסמיה יש הצפה של המערכת בכמות עצומה של ברזל וקריסה של הרגולציה של‬ ‫היון‪ .‬התאים במעי של חולי תלסמיה סופגים פי ‪ 6-01‬ברזל מאנשים נורמאליים‪.‬‬ ‫‪36‬‬

‫יש ‪ 3‬מקורות לברזל‪:‬‬ ‫‪ .0‬כדוריות מתות שנהרסות במוח העצם‪.‬‬ ‫‪ .2‬עירויי הדם‪ -‬המקור העיקרי של הברזל הוא מעירויי הדם הניתנים כל חודש‪ .‬בכל מנת דם יש‬ ‫כרבע גרם ברזל‪ ,‬כאשר ‪ 21‬גרם ברזל בעודף גורם לנזק רציני כולל נזקים בלב‪ .‬כך שכעבור ‪011‬‬ ‫עירויי דם החולים מגיעים לרמה הקריטית‪.‬‬ ‫‪ .3‬ספיגה במעי‪ .‬למרות המאגרים המוגזמים חולי תלסמיה סופגים פי ‪ 01‬ברזל מאדם נורמלי‪.‬‬ ‫מערכת ההפסידין קורסת‪.‬‬ ‫הצטברות הברזל מתחילה במערכת ה‪ RE -‬ואז יש נזק גם לפרנכימה עם נזק חמצוני ברקמות‬ ‫שונות‪.‬‬ ‫הברזל פוגע בכל הרקמות‪ ,‬אך יש איברים רגישים במיוחד לעודף ברזל‪:‬‬ ‫‪ .0‬הכבד – אצל חולי תלסמיה ניתן לראות מחלת כבד קשה (הברזל פוגע גם ב‪ Hepatocytes-‬וגם‬ ‫ב‪ )Kupffer cells-‬עם פיברוזיס וצירוזיס‪.‬‬ ‫‪ .2‬הלבלב ‪ -‬פגיעה בו עלולה לגרום לסוכרת קשה (‪ .)Bronze Diabetes‬זו פגיעה עקשנית וקשה‬ ‫לטיפול‪.‬‬ ‫‪ .3‬האיבר שהפגיעה בו גורמת למוות הוא הלב‪ .‬יש פגיעה גם במיוציטים וגם במערכת ההולכה‪.‬‬ ‫זה גורם לקרדיומיופתיה עם לב ענק שנקרא לפעמים "לב פרה" ‪ .Cardio-bovine‬המצב הזה‬ ‫מוביל לאי ספיקת לב‪.‬‬ ‫‪ .4‬גם המערכת האנדוקרינית רגישה לברזל – ויש השפעה על ציר היפותלמוס‪-‬היפופיזה‪-‬אדרנל‪.‬‬ ‫ולכן נראה בעיות בהתפתחות‪ ,‬בגדילה ובהתפתחות מינית (היפוגונדיזם‪ ,‬בעיות פוריות וכו')‪.‬‬ ‫תת פעילות של בלוטת התריס ושל הפארה‪-‬תירואיד עם היפוקלצמיה והיפומגנזמיה‪.‬‬ ‫יש פגיעה גם בעור וגם תופעות כמו ארתריטיס וארתלגיה‪ .‬יש פחות פגיעה בכליות‪ ,‬בעיניים ובמוח‪.‬‬ ‫עד לפני שנים לא רבות חולי תלסמיה לא עברו את גיל ההתבגרות‪ ,‬וזה המצב גם באזורים בעולם‬ ‫בהם אין טיפול טוב‪ .‬אפשר לראות תמונה של טחול ענק עם ילד רזה ומסכן שבקושי יכול להחזיק‬ ‫את עצמו‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫בעבר היה טיפול מאוד לא מכוון והחולים היו מפוזרים בין מחלקות ילדים למחלות אחרות‪ .‬לא‬ ‫נתנו דם רוב הזמן‪ ,‬אלא רק במצבים קשים מאוד‪ .‬בעשורים האחרונים התחילו לתת עירויי דם‬ ‫כאשר המטרה היא לדכא את האריתרופואזה הלא אפקטיבית המוגזמת‪ .‬בהתחלה התחילו‬ ‫בהיפר‪ -‬וסופר‪ -‬טרנפוזיה להעלות את ההמוגלובין לערכים של ‪ 04‬בערך‪ .‬סימפטומי התלסמיה‬ ‫נעלמו‪ ,‬אך היו פגיעות קשות בגלל הברזל‪ .‬בהמשך הוסיפו לטיפול כילאטורים שקושרים ברזל‪.‬‬ ‫כמו כן אפשר לעשות כריתת טחול‪.‬‬ ‫עירויי הדם הרבים יוצרים גם סיכון להעברת מחלות כמו ‪ HBV‬ו‪ ,HCV -‬ושיעור המחלה בקרב‬ ‫חולי תלסמיה בעולם גבוה יחסית‪.‬‬ ‫בהתחלה ניסו לתת הרבה עירויים כדי לעלות את רמת ההמוגלובין לערכים נורמאליים לחלוטין‬ ‫אלא שאז ראו שיש בעיה עם עודף הברזל ולכן בארץ כיום מנסים לשמור על רמה של ‪ 8‬גרם‬ ‫המוגלובין‪ ,‬וילדים בתקופת גדילה להביא לרמה של ‪.01‬‬ ‫יש הרבה כילאטורים של ברזל בטבע אך חלקם מאוד יקרים או מאוד טוקסיים‪ ,‬ולכן היה דרוש‬ ‫כילאטור שיתאים וגם ניתן לתת דרך הפה‪ .‬הכילאטור הקלאסי (שהתגלה במקרה) הוא חומר‬ ‫אנטיביוטי בשם ‪ – )Deferoxamine( Desferal‬ניתן דרך הפה‪ ,‬אפשר לתת גם לילדים ולא קושר‬ ‫יסודות נוספים‪ .‬הבעיות הן שהוא מאוד יקר וגם לא נספג דרך העיכול ולכן אפשר לתת אותו רק‬ ‫בזריקה ממושכת‪ ,‬אפילו לא לשריר‪ .‬ניתנת רק ‪ IV‬או מתחת לעור עם משאבה במשך כ‪ 3-8-‬שעות‪.‬‬ ‫התוצאה היא שבארץ ההיענות נמוכה מאוד‪.‬‬ ‫דרוש אם כן עדיין כילאטור טוב יותר‪ ,‬אך זו מחלה של העולם השלישי ולכן במשך שנים רבות לא‬ ‫נמצא פתרון‪ .‬כיום יש שתי תרופות חדשות שניתנות דרך הפה ‪ )Deferiprone( L1‬אך יש לתת‬ ‫אותה ‪ 3‬פעמים ביום ויש לה תופעות לוואי קשות כמו נויטרופניה קשה עד כדי מוות (בד"כ קרה‬ ‫בחולי ‪ )Myelodisplastic Syndrome‬ועוד אחד בשם ‪ .)Deferasirox( Exjade‬היא ניתנת פעם‬ ‫‪37‬‬

‫ביום ככדור מומס בנוזל‪ .‬יש לה גם תופעות לוואי בעיקר גסטרו‪-‬אינטסטינליות‪ .‬כל תרופה‬ ‫משפיעה יותר על איבר אחר ולכן עושים ניסויים עם שתיהן‪.‬‬ ‫החיסרון של כריתת טחול – נטייה לזיהומים‪ .‬ולכן אנשים שכרתו להם את הטחול מקבלים‬ ‫אנטיביוטיקה פרופילקטית ובכל מקרה לא כורתים את הטחול מתחת לגיל ‪ .3‬ובנוסף לכך‪,‬‬ ‫מקבלים חיסון כנגד פנאומוקוק לפני כריתת הטחול‪ .‬פעם היו מגיעים לכריתת טחול כבר בגיל‬ ‫שנתיים‪ .‬רוב החולים אחרי כריתת טחול לרוב צריכים קצת פחות עירויי דם‪ ,‬ההמוגלובין עולה‬ ‫ויש קפיצה בגדילה‪.‬‬ ‫חשוב מאוד המעקב אחרי מצב הברזל‪ ,‬אך אין בדיקה טובה לקביעת עומס הברזל‪ .‬המדד בו‬ ‫משתמשים הוא רמת הפריטין בנסיוב המשקפת את הרמה במאגרים‪ .‬הבעיה שהיא בדיקה לא‬ ‫ממש מהימנה כי הרמה יכולה לעלות במצבים אקוטיים אחרים (כיוון שהפריטין הוא כאמור‬ ‫‪ .)acute phase reactant‬כל הבדיקות האחרות כמו ביופסיות של הכבד לא מספיק טובות (יש‬ ‫טעות דגימה)‪ .‬בדיקה יקרה ולא כ"כ נגישה היא *‪ MRI – T2‬מיוחד שיכולה גם ללמד למשל על‬ ‫הבדלים באגירה בין הלב לכבד‪.‬‬ ‫בדיקה אחרת שחושבים עליה היא בדיקה של הברזל החופשי‪ ,‬שהוא בעצם זה שעושה את הנזק‪.‬‬ ‫טיפולים ניסויים – השתלת מח עצם‪ .‬טיפול לעתיד – מניעה וריפוי גנטי‪.‬‬

‫‪38‬‬

‫‪ - Hemoglobinopathies‬פרופ' דבורה רונד‬ ‫כזכור‪ ,‬ב‪ Hemoglobinopathies-‬הבעיה בייצור שני סוגי שרשראות ההמוגלובין היא איכותית‬ ‫(בניגוד לתלסמיה שהבעיה בה היא כמותית)‪ .‬ה‪ Hemoglobinopathies-‬נגרמות עקב מוטציות‬ ‫נקודתיות שמשנות את השרשרת בגלל שינוי בח"א אחת (בדרך כלל אחת) מה שגורם לשינוי מבני‬ ‫בחלבון הסופי‪ .‬יש אלפי המוגלובינופתיות – כמעט בכל ח"א בחלבון תוארה החלפה שגרמה‬ ‫למחלה‪ ,‬אבל אנו נדבר רק על השכיחות מביניהן‪:‬‬ ‫‪ – Sickle cell anemia ‬אנמיה חרמשית‪ .‬מרבית החולים הם הומוזיגוטים של ההמוגלובין‬ ‫המוטנטי ‪ HbS‬אולם לעיתים יכול להיות מצב של ‪ Compound heterozygous‬שבו לאדם יש‬ ‫בכרומוזום אחד ‪ HbS‬ובשני מוטציה אחרת למשל ‪( HbC‬מוטציה באותו קודון כמו ב‪HbS-‬‬ ‫אבל מוטציה שונה) או ‪( HbO Arab‬מוטציה בקודון אחר)‪.‬‬ ‫‪ – Unstable hemoglobin ‬המוגלובין לא יציב שמתפרק וגורם להמוליזה (גורם לאנמיה‬ ‫מולדת) עם גופיפי היינץ‪.‬‬ ‫‪ – Abnormal oxygen affinity ‬ההמוגלובין קושר חמצן באפיניות גבוהה מידי וזה יכול‬ ‫לגרום ל‪ Polycythemia-‬משפחתית (ריבוי בכדוריות דם)‪.‬‬ ‫‪ ‬וריאנטים סטרוקטוראליים שונים‪.‬‬ ‫אנו נדבר רק על ‪:Sickle cell anemia‬‬ ‫מדובר על המחלה עם פגם נקודתי בגן אחד הנפוצה ביותר‪ ,‬השנייה היא התלסמיה‪0.6% .‬‬ ‫מהאנשים בעולם נשאים לאנמיה חרמשית‪ .‬בישראל אין הרבה חולים‪ ,‬אך המחלה קיימת בארץ‬ ‫(בעיקר בפריפריה ובעיקר בצפון הארץ אצל הערבים אבל גם אצל התימנים והבוכרים)‪.‬‬ ‫הומוזיגוטים רואים בעיקר בערבים‪ ,‬אך יש גם נשאים הטרוזיגוטים יהודים‪.‬‬ ‫המחלה נפוצה ב"חגורת המלריה" וכנראה מדובר גם כאן על "יתרון‬ ‫להטרוזיגוטיות" (כמו שראינו בתלסמיה ובחסר ב‪ – )G6PD-‬ולכן תלסמיה ואנמיה‬ ‫חרמשית נפוצות כ"כ מאותה סיבה‪ .‬כמיליון‪ ,‬בעיקר ילדים‪ ,‬באפריקה מתים‬ ‫ממלריה מדי שנה‪ ,‬ולכן אם יש יתרון קל ע"י הנשאות לאנמיה חרמשית אז זה‬ ‫בהחלט יכול לעזור‪ .‬אפשר להגיד שכמעט כל דבר שמשפיע על השורה האדומה‬ ‫משפיע על הרגישות למלריה‪ .‬טפיל המלריה חי בתוך הכדוריות האדומות‪.‬‬ ‫לילד בתמונה יש מלריה עם המוגלובין ‪ 4.1‬וטחול ‪ +‬כבד מוגדלים‪.‬‬ ‫הצורה הגנטית של האנמיה החרמשית בישראל היא אותה צורה שיש באפריקה‬ ‫(לא מוטציה חדשה)‪ .‬לפי מחקרים על אתרי פולימורפיזם המוטציה בישראל‬ ‫פשוט הגיעה מאפריקה (מוטציה בשם בנין)‪.‬‬ ‫מבחינה מולקולארית המוטציה היא נקודתית בקודון ‪ 6‬של ‪ β–globin‬שגורמת‬ ‫להחלפה של חומצה אמינית ‪ Glutamic acid‬ל‪( Valine -‬ברמת ה‪ DNA-‬מעבר מ‪-‬‬ ‫‪ GAG‬ל‪.)GTG-‬‬ ‫השינוי גורם לכך שתחת תנאים של ירידה בלחץ חמצן יש פולימריזציה של‬ ‫ההמוגלובין שהופך למעין ג'ל לא נוזלי‪ .‬חשוב לזכור שתהליך הפולימריזציה מעוכב‬ ‫ע"י הנוכחות של המוגלובין עוברי (בהמשך נראה מדוע)‪.‬‬ ‫הנשאות לאנמיה חרמשית באמריקה היא ‪ ,8%‬ולכן יש הרבה מאוד חולים‪ ,‬והרבה מאוד מחקר‪.‬‬ ‫ב‪ Electron Microscope-‬אפשר לראות בתוך התא חוטים של פולימריזציה של המוגלובין‪.‬‬ ‫חוטי הפולימריזציה גורמים לשינוי בממברנה‪ ,‬בצורה דומה למה שקורה בתלסמיה שבה עודף‬ ‫השרשראות פוגע בממברנה‪ .‬הפולימריזציה גורמת גם לבעיה בממברנה של התא וגם לבעיה‬ ‫במעבר היונים‪ .‬משום כך התאים עוברים דה‪-‬הידרציה וכך הם מקבלים את הצורה החרמשית‪.‬‬ ‫בהתחלה הצורה החרמשית היא הפיכה (יש כמה מעברים בין צורה נורמאלית לחרמשית) עד‬ ‫שהתא מתעייף ונכנס באופן בלתי הפיך ל‪.sickle shape -‬‬ ‫‪39‬‬

‫שינוי מבנה הממברנה גורם להמוליזה ובמקביל יש ניסיון פיצוי על ידי רטיקולוציטוזיס שיהיה‬ ‫מאוד גבוה (‪[ )21-31%‬בניגוד למה שראינו בתלסמיה שבה יש ‪-ineffective‬המטופויזיס‪ ,‬ומח‬ ‫העצם לא מצליח לשחרר רטיקולוציטים כי הם מתים במח העצם]‪.‬‬ ‫בתמונה רואים משטח דם אופייני – תאים בצורת חרמש (תאים צרים‪,‬‬ ‫מאורכים והיפרכרומיים בגלל הדה‪-‬הידרציה)‪.‬‬ ‫מסתבר שהחסימה של הנימיות נעשית ע"י הרטיקולוציטים שהם יותר‬ ‫דביקים מתאי החרמש (כי יש להם מולקולות‬ ‫אדהזיה) ורק לאחר שהם נדבקים לתאי אנדותל‬ ‫נוצרות החסימות גם על ידי הכדוריות החרמשיות‬ ‫[יש ניסיון טיפולי על ידי ‪ anti-ICAM‬במטרה‬ ‫לנסות ולמנוע את הידבקות התאים]‪.‬‬ ‫למעשה מלבד תאי החרמש ישנם פקטורים רבים‬ ‫שמעורבים בחסימה (חסימה מולטיפקטוריאלית)‬ ‫כולל ציטוקינים‪ ,‬פקטורי הידבקות‪ ,‬תאי אנדותל‪,‬‬ ‫רכיבים בפלזמה‪ ,‬נויטרופילים ועוד ונחסמים גם‬ ‫כלי דם קטנים וגם גדולים‪ .‬לכן התופעות הקליניות‬ ‫של המחלה הן כל כך וריאביליות‪.‬‬ ‫ה‪ Vaso occlusion -‬גורם לנזקים קבועים‬ ‫באיברים שונים ולמצבי משבר (בשונה מאנמיות‬ ‫המוליטיות אחרות שבהן אין ממש מצבי משבר‬ ‫ואין נזק קבוע לאיברים)‪.‬‬ ‫הפגיעה היא בעיקר בוורידונים שאחרי‬ ‫הקפילארות‪.‬‬ ‫רואים גם השתתפות של גרנולוציטים וציטוקינים‪.‬‬ ‫הלויקוציטים עוזרים כנראה לתאי החרמש להידבק‬ ‫ולחסום כלי דם‪.‬‬ ‫המחלה היא רצסיבית אוטוזומאלית‪ 25% -‬מהילדים של שני נשאים‪ ,‬ואפשר לעשות איבחון טרום‬ ‫לידתי בקלות‪ .‬בארץ יש אבחון טרום לידתי למשפחות שפונות לייעוץ‪.‬‬ ‫התופעות הקליניות‪ :‬בדר"כ לנשאים אין תופעות קליניות‪ ,‬יש להם ספירת דם תקינה ומשטח דם‬ ‫תקין‪ .‬ולכן כדי לאבחן את המחלה צריך לאבחן את ה‪ HbS-‬על ידי ‪ HPLC‬או אלקטרופורזה‪.‬‬ ‫לעיתים לנשא לאנמיה חרמשית יש בעיה רפואית‪ ,‬למשל‪:‬‬ ‫‪ ‬בעיות בכליות [המטוריה] כי הכליה היא אזור יחסית עם חוסר חמצן‪.‬‬ ‫‪ ‬אוטם של הטחול כאשר הם נמצאים במקומות גבוהים בעלי לחץ חמצן נמוך‪.‬‬ ‫אבל בסה"כ מדובר במצבים נדירים [באמריקה יש ‪ 8%‬נשאים ולכן זו בכל זאת בעיה]‪.‬‬ ‫התופעות הקליניות של החולה ההומוזיגוט ("‪:)"Sick as hell anemia‬‬ ‫א‪ .‬למרות ה‪ Reticulocytosis -‬יש אנמיה כרונית (המוגלובין ‪.)6-8‬‬ ‫ב‪ .‬רגישות לזיהומים‪ .‬יש תמותה גבוהה אצל ילדים בעיקר מחיידקים בעלי קפסולה (משום‬ ‫שהטחול שלהם עסוק בלהרוס את הכדוריות הפגומות‪ ,‬ולכן יש ירידה בתפקוד הטחול)‪.‬‬ ‫מסיבה זו לילדים עם אנמיה חרמשית נותנים פניצילין באופן מניעתי עד גיל ‪ ,08‬וזה מוריד‬ ‫תמותה‪.‬‬ ‫ג‪ .‬לילדים יש פיגור בגדילה (אבל הם מגיעים בסופו של דבר לטווח הנורמאלי)‪.‬‬ ‫ד‪ .‬יש להם חסימות של כלי דם שיכולות לגרום לנזקים קבועים במספר איברים‪ :‬בעיות בכליות‪,‬‬ ‫כיבים בעור ברגלים‪ ,‬אבני מרה בגלל ההמוליזה הכרונית (עודפי הבילירובין יוצרים אבני‬ ‫מרה)‪ ,‬בעיות בעצמות כי יש להם היפרפלזיה עצומה של מח העצם בגלל ה‪Erythropoiesis-‬‬ ‫(מוגדל פי ‪ 8‬ביחס לאדם בריא)‪ ,‬וזה גורם לעיתים לצורך בהחלפת פרקים (ברכיים‪ ,‬ירכיים‪,‬‬ ‫כתפיים)‪ Retinopathy .‬בקפילרות של העיניים (דומה לזה של הסכרתיים)‪ ,‬יכולה להיות גם‬ ‫חסימה של כלי דם גדולים ואז נראה למשל שבץ במוח [אפילו אצל ילדים]‪ .‬כ‪ 00% -‬מהחולים‬ ‫‪41‬‬

‫יעברו אוטם מוחי עד גיל ‪ ,21‬וכרבע מהם עד גיל ‪ .45‬יכול להיות גם מצב של ‪Acute Chest‬‬ ‫‪ Syndrome‬הנגרם מזיהום ותסחיף שומני‪ .‬בצילום חזה ניתן לראות תסנינים ריאתיים אך‬ ‫הלב בגודל נורמלי‪ .‬המצב מאופיין בכשל נשימתי חריף והיפוקסמיה‪ .‬זהו מצב מסוכן ביותר‬ ‫עם אחוזי תמותה גבוהים‪.‬‬ ‫זוהי אם כן מחלה רצינית וקשה ביותר‪.‬‬ ‫האבחנה של החולה (ההומוזיגוט)‪:‬‬ ‫‪ ‬משטח דם הוא יחסית ברור – רואים תאים חרמשיים‪ ,‬רטיקולוציטוזיס גבוה‪ MCV ,‬גבוה (כ‪-‬‬ ‫‪ ,001‬זה נובע גם מהרטיקולוציטים הגבוהים (‪ 21%‬לפי שיעור אחר) ובאופן משני גם מהחוסר‬ ‫בחומצה פולית הנובעת מהאריתרופואזיס המוגבר ("מגלובלסטי") [החולים חייבים לקחת‬ ‫חומצה פולית כל החיים]‪.‬‬ ‫‪ ‬כדי לברר מה הבעיה עושים אלקטרופורזה של ההמוגלובין (כזכור‪ ,‬לנשאים יש ספירה תקינה‬ ‫ולכן כדי לזהות את הנשאות חייבים לעשות אלקטרופורזה – הבדיקה משמשת אם כן לאיבחון‬ ‫שני המצבים)‪.‬‬ ‫‪ ‬כזכור‪ ,‬יכולה להיות קומבינציה בין ‪ HbS‬למצב של המוגלובינופתיה אחרת‪ HbC -‬או ל‪HbO--‬‬ ‫‪( Arab‬קומבינציה של בעיות גנטיות)‪ .‬יש גם מצב של שילוב מוטציות של גן אחד פגום לאנמיה‬ ‫חרמשית וגן אחד פגום לתלסמיה‪ ,‬ולפעמים קשה להבדיל בינם לבין הומוזיגוטים לאנמיה‬ ‫חרמשית‪.‬‬ ‫‪ – HbC‬מדובר במוטציה נקודתית באותו קודון ‪ 6‬של ה‪( β-globin-‬כמו באנמיה החרמשית)‪ ,‬אבל‬ ‫ההחלפה היא בחומצה אמינית שונה‪ .‬לחולה ההומוזיגוט אין כדוריות חרמשיות אלא צורות‬ ‫אחרות (למשל תאי מטרה) ומבחינה קלינית יש להם הגדלה של הטחול ואנמיה קלה (המוגלובין‬ ‫‪.)01-00‬‬ ‫לנשאים יש ‪ MCV‬נמוך‪ .‬להומוזיגוטים יש טחול גדול והרבה תאי מטרה‪ ,‬אבל‬ ‫במשטח‪/‬אלקטרופורזה? רואים שלא מדובר באנמיה חרמשית‪ .‬עם זאת השילוב של ‪HbS‬‬ ‫וכרומוזום שני עם ‪ HbC‬יכול להיות דומה לחולה ‪ ,Sickle cell anemia‬אך קצת יותר קל ממנו‪.‬‬ ‫באלקטרופורזה רואים את ההמוגלובין ‪ S‬וההמוגלובין ‪.C‬‬ ‫יש ארצות שבהן עושים ‪ screening‬ע"י אלקטרופורזה לכל תינוק שנולד כדי לזהות את הנשאות‬ ‫ואת המחלות האלו‪.‬‬ ‫אפשר לזהות את זה גם ב‪ ,HPLC -‬אפשר לחפש אותו בעפולה‪.‬‬ ‫מבחינת הטיפול‪:‬‬ ‫א‪ .‬לבעיות האקוטיות שבמרכזן משבר של כאב‪ -‬ראשית כל צריך לשלול זיהום שהרבה פעמים‬ ‫מאיץ את המשבר (ואז לתת אנטיביוטיקה) והתייבשות (ואז לתת נוזלים)‪ .‬היו עבודות בג'מאיקה‬ ‫ובאנגליה שהראו שיש יותר משברים בימי גשם או רוח בהתאמה‪ .‬חושבים שאולי זה קשור‬ ‫להתקררות וכד'‪ .‬זה כנראה קשור לכך שהאנשים האלה נמצאים כאילו בחוסר תפקוד של הטחול‪.‬‬ ‫בשביל הכאבים (כל הגוף כואב בגלל חסר זרימת דם בתוך העצמות שגורם לנמק בעצמות; ב‪-‬‬ ‫‪ MRI‬אפשר לראות את אזורי הנמק האלו בעצמות) ניתן לתת משככי כאבים‪.‬‬ ‫לפעמים עקב תפקוד לקוי של הטחול הוא עובר נמק עצמי "‪."Auto-splenectomy‬‬ ‫לא נותנים עירויי דם אלא אם כן האנמיה היא מאוד קשה‪ .‬זאת משום שאם ניתן להם עירוי רגיל‬ ‫הם יעברו ‪( Hyperviscosity‬צמיגות יתר‪ )Hb>11 :‬והחולים הללו רגילים לחיות על המוגלובין‬ ‫נמוך (חולים הגיעו עם המוגלובין ‪ ,6‬והעלו להם אותו בבת אחד ל‪ ,03 -‬וזה יכול לגרום גם להתקפי‬ ‫‪ .)grand mal‬בארה" ב אוכלוסיית תורמי הדם שונה מהאוכלוסייה של החולים‪ ,‬ולכן יש הרבה‬ ‫אימוניזציה של החולים נגד דם התורמים‪ ,‬מה שבסוף מונע לתת להם דם זר‪.‬‬ ‫אם יש בעיה מסכנת חיים למשל אירוע מוחי או ‪ ACS‬יש לחפש ראשית את הסיבה למשבר‬ ‫(זיהום?) ולתת אנטיביוטיקה בחופשיות (זה מקל על הטחול)‪ .‬אז עושים החלפת דם קרי נותנים‬ ‫לחולה דם ובמקביל מוציאים את הדם "הישן" שלהם‪ .‬המטרה היא להוריד את כמות ההמוגלובין‬ ‫‪ S‬ולעצור את התסמונת של ה‪ ,Sickling -‬והחשיבות בהחלפה היא למנוע את העלייה הגבוהה‬ ‫בהמוגלובין‪ ,‬שתעלה את צמיגות הדם‪.‬‬ ‫‪41‬‬

‫ב‪ .‬בבעיות הכרוניות חשוב לשים דגש על מניעה למשל לחולה שעבר אירוע מוחי עושים החלפת דם‬ ‫על בסיס חודשי לכל החיים (תדירות המקרים יורדת ב‪ .)61%-‬הטיפול מונע כמעט את כל‬ ‫הסיבוכים הקשורים למחלה‪ .‬במשך הזמן עולה הסיכון שהחולה יפתח נוגדנים כנגד דם של‬ ‫תורמים שונים‪.‬‬ ‫יש טיפול כדי למנוע את התקפי הכאבים למשל על ידי התרופה הכימותראפית ‪.)Hydroxyurea‬‬ ‫למה נותנים טיפול כימותרפי למניעת ההתקפים?‬ ‫ההמוגלובין העוברי (‪ )HbF‬מפריע לפולימריזציה של האנמיה החרמשית ולכן חשבו שאם יוכלו‬ ‫להפעיל את ה‪ HbF-‬זה יעזור‪ .‬התרופה ‪ 5-aza‬מורידה את המתילים (‪ )Demethylation‬שיש על ה‪-‬‬ ‫‪ DNA‬שמקודד ל‪ HbF-‬וכך מאפשרת לו להשתעתק (הימצאות ה‪ Methyl-‬משתקת את הגן) אולם‬ ‫הסתבר שהתרופה עשתה נזק אדיר ל‪( DNA-‬וגרמה ללוקמיה משנית) ולכן הפסיקו להשתמש בה‪.‬‬ ‫כיום משתמשים ב‪ Hydroxyurea (HU)-‬שהיא תרופה כימותרפית (תרופה ציטוטוקסית אחרת)‬ ‫שמפריעה למחזור התא ומשום מה גם היא מעלה את ה‪( HbF-‬מבלי לעשות ‪ .)Demethylation‬ל‪-‬‬ ‫‪ 2/3‬מהחולים שמקבלים את התרופה יש פחות משברים של המחלה‪ .‬יש ירידה של ‪ 41%‬בתמותה‬ ‫מהמחלה‪ .‬ייתכן שאת האפקט של התרופה ניתן יהיה לראות רק לאחר ‪ 6‬חודשים‪ .‬יש להמשיך את‬ ‫הטיפול לאורך כל חיי המטופל‪.‬‬ ‫הסיפור עוד יותר מורכב כי לחלק מהחולים שמגיבים ל‪ HU-‬אין עלייה ב‪ HbF-‬ולכן כנראה שיש‬ ‫כאן עוד מנגנון‪ .‬כנראה שהתרופה עוזרת בגלל דברים שקשורים להורדה של הספירה הלבנה‬ ‫והטסיות (אולי בגלל הורדת רמת הציטוקינים)‪ ,‬עלייה ב‪( MCV-‬אולי בגלל ירידה במספר תאי‬ ‫החרמש)‪ .‬ייתכן גם שהתרופה מחבלת ביכולת האדהזיה של הכדוריות האדומות‪.‬‬ ‫כיום נותנים את הטיפול הזה אפילו לילדים בגילאי ‪.2-3‬‬ ‫הבעיה בטיפול ב‪ HU-‬היא שעוד לא ברור מה הסיכון לטווח הארוך‪ ,‬כמו כן יש בעיות "מקומיות"‬ ‫למשל אי אפשר להיכנס להריון בזמן הטיפול כי יש בעיות בפוריות (ויש המלצה להפסיק את‬ ‫הטיפול בזמן שאישה נמצאת בהריון)‪.‬‬ ‫נכון להיום לא עושים מיד השתלת מח עצם (למרות שהיא עוזרת מבחינת פתרון האנמיה‬ ‫החרמשית) משום שהרבה פעמים אין תורם מתאים‪ ,‬אבל מעבר לכך מסתבר שיש אחרי השתלה‬ ‫כזו הרבה בעיות נוירולוגיות כמו התכווצויות (לא כל כך מבינים מדוע)‪ .‬עם זאת זו עדיין אופציה‬ ‫טיפולית‪.‬‬ ‫‪ :Sickle-β-thalassemia‬אם הורה אחד נשא ל‪ β-thalassemia -‬וההורה השני נשא לאנמיה‬ ‫חרמשית‪ ,‬אזי ‪ 25%‬מהילדים שלהם יהיו חולים ב‪ .Sickle-thalassemia-‬למעשה בגלל שיש יותר‬ ‫תלסמיה בישראל מאשר ‪ Sickle cell anemia‬אזי רואים יותר ‪ Sickle-Thalassemia‬מאשר‬ ‫אנמיה חרמשית‪.‬‬ ‫זוהי מחלה וריאבילית מבחינה קלינית‪ ,‬שתלויה בעיקר בחומרה של ה‪ ,Thalassemia-‬משום‬ ‫שבניגוד ל‪ Sickle cell anemia-‬שבה המוטציה קבועה‪ ,‬הרי שבתלסמיה יכול להיות מגוון‬ ‫מוטציות נקודתיות (כזכור ב‪ β0-‬אין בכלל ייצור שרשראות ‪ β‬ו‪ HbA -‬ולכן התסמונת תהיה יותר‬ ‫קשה‪ ,‬ואילו ב‪ β+ -‬יש ייצור מסויים)‪.‬‬ ‫לחולים הללו יש מצד אחד ‪( Ineffective erythropoiesis‬בגלל התלסמיה) ו‪Vasooclusion-‬‬ ‫והמוליזה (בגלל האנמיה החרמשית) ולכן גם מבחינה קלינית נראה שילוב של התופעות משתי‬ ‫המחלות‪.‬‬ ‫אצל החולים הללו הטחול יהיה בדרך כלל גדול (והוא לא יעבור ‪ Autoinfraction‬כמו באנמיה‬ ‫חרמשית – באנמיה חרמשית החולים מתנהגים כאילו אין להם כלל טחול‪ ,‬למרות שאף פעם לא‬ ‫הוציאו אותו‪ ,‬הוא פשוט לא עובד)‪ .‬חולה עם אנמיה חרמשית וטחול גדול הוא לכן בעצם בד"כ‬ ‫חולה במחלת השילוב הזו‪ .‬במצב כזה מבקשים את הספירות דם של שני ההורים‪ ,‬ומגלים שאחד‬ ‫נשא לתלסמיה ואחד לאנמיה חרמשית‪.‬‬ ‫שילוב של אנמיה חרמשית ו‪-α -‬תלסמיה הוא מצד אחד יותר טוב ומצד שני פחות טוב; השילוב‬ ‫הזה נפוץ באפריקה‪ ,‬ויש עבודות שמראות שזה מקל על האנמיה – בגלל שיש היפוכרומיה ויותר‬ ‫מים בתוך הכדוריות האדומות יש פחות ‪( sickling‬פחות פולימריזציה)‪ ,‬אך מצד שני יש להם‬ ‫‪42‬‬

‫ עם זאת המצב הזה פחות חמור כי בכל זאת‬.‫ ולכן יש להם יותר משברים‬,‫המוגלובין יותר גבוה‬ .‫הבעיה היא בשתי שרשראות שונות‬ S.A.: 22 year old. To ER with generalized pain, no fever. Admitted to Int Med B. 4 days later: dyspnea. Chest Xray: white lungs; hypoxemia, Hb fell to orchiectomy: infarction of part of right testis. Microscopic exam: sickling! Discharged 2 days later, feeling well.

• • • • • •

43

:‫מקרה קליני‬

• • • • •

‫שינויים בקרום ואנזימופתיות ‪ -‬פרופ' דבורה רונד‬ ‫לכדורית האדומה מספר רכיבים‪:‬‬ ‫‪ .0‬אנזימים – רבים מהם נמצאים בציטופלסמה וקשורים לממברנה‪.‬‬ ‫‪ .2‬ממברנה – חלבונים של הציטוסקלטון‬ ‫‪ .3‬המוגלובין – ‪ ,heme‬גלובין‬ ‫פגיעה בכל אחד מהרכיבים יכולה להביא למגוון רחב של מחלות גנטיות עם מניפסטציות קליניות‬ ‫שונות‪ .‬חלק מהמחלות הללו הן מהמחלות הלא זיהומיות הנפוצות ביותר‪.‬‬ ‫ממברנופתיות‪:‬‬ ‫ישנן ‪ 2‬בעיות תורשתיות חשובות‪:‬‬ ‫‪.)HS( Hereditary spherocytosis ‬‬ ‫‪.)HE( Hereditary elliptocytosis ‬‬ ‫השלד של הכדורית האדומה הוא מבנה מסובך שבנוי מהרבה חלבונים (‪ Spectrin ,Ankyrin‬ועוד)‬ ‫ולפעמים בגלל מוטציות בגנים שמקודדים לאותם החלבונים יש בעיות בשלד עצמו‪.‬‬ ‫‪:)HS( Hereditary Spherocytosis‬‬ ‫‪ .0‬מדובר בתופעה יחסית שכיחה (שכיחות נשאים של ‪ 0:5111‬באירופה‪ ,‬בארץ שכיח פחות‪ .‬כמו כן‬ ‫בישראל נפוץ בעיקר אצל אשכנזים ופחות אצל המרוקאים)‪.‬‬ ‫‪ .2‬יש וריאביליו ת בחומרה של המחלה אבל בדרך כלל מדובר על מחלה מתונה – אנמיה קלה‬ ‫יחסית‪.‬‬ ‫‪ .3‬התורשה היא אוטוזומאלית דומיננטית‪.‬‬ ‫‪ .4‬המחלה נגרמת עקב מוטציות שונות שגורמות לפגמים‪/‬חסרים בכמה מחלבוני השלד לדוגמא‪:‬‬ ‫‪ ‬חוסר ב‪.Spectrin-‬‬ ‫‪ ‬חוסר גם ב‪ Spectrin-‬וגם ב‪.Ankyrin-‬‬ ‫‪ ‬פגיעה בתפקוד של ‪.Spectrin‬‬ ‫‪ ‬ועוד‪...‬‬ ‫(פגמים אחרים באותם חלבונים יכולים לגרום למחלות אחרות בין השאר ל‪Hereditary -‬‬ ‫‪ elliptocytosis‬שעליה נדבר מעט מאוד)‪.‬‬ ‫ה‪ HE-‬וה‪ HS-‬נובעות כאמור ממוטציות שונות בחלבוני הממברנה‬ ‫שבעקבותיהן הכדורית האדומה (שבדר"כ יש לה צורה ‪)Biconcave‬‬ ‫מקבלת צורה ספרית (‪ )Spherical cell‬או אובאלית (‪.)Oval cell‬‬

‫מבחינת הפתופיזיולוגיה של יצירת ה‪:Spherical cells-‬‬ ‫עקב חסר בשטח של הממברנה (בגלל בעיות בייצור חלבוני הממברנה) הממברנה הופכת ללא‬ ‫יציבה והכדוריות מקבלות צורה של כדור (‪ )Spherocyte‬במקום ‪ .Biconcave‬למעשה הכדורית‬ ‫האדומה נולדת ‪ Biconcave‬אולם בזמן שהיא מסתובבת בדם יש נשירה של ‪ Vesicles‬מהממברנה‬ ‫והכדורית הופכת לצורה הספרואידית (בדר"כ מדובר בכדוריות‬ ‫הזקנות)‪ .‬הבעיה נובעת מבעיה בחלבונים היוצרים שלד לא יציב‪.‬‬ ‫במשך חיי התא יש נשירה של חלבונים מהשלד וזה גורם לכדורית‬ ‫התקינה היוצאת ממוח העצם להפוך בדם לספרוציט‪.‬‬ ‫בשקופית רואים משטח נורמאלי מול משטח של חולה ‪HS‬‬ ‫(כדוריות קטנות‪ ,‬כהות ללא חיוורון מרכזי)‪ .‬השינויים אינם בכל‬ ‫התאים אלא רק בחלקם‪ .‬השינוי לספרוציטים מתרחש בעיקר‬ ‫לאחר המעבר בטחול‪.‬‬ ‫‪44‬‬

‫ב‪ HE-‬רואים כדוריות אליפטיות‪ .‬כאן התאים הופכים‬ ‫לאליפטוציטים בגלל פגיעה קצת שונה בחלבונים‪ .‬התופעה הזו‬ ‫נפוצה יותר במזרח האסיה‪.‬‬

‫פתופיזיולוגיה של ההמוליזה ב‪:HS-‬‬ ‫בגלל הבעיה בממברנה לא רק הצורה משתנה אלא יש בעיה במעבר יונים ולכן התאים עוברים דה‪-‬‬ ‫הידרציה‪ ,‬ולכן הם כהים‪ .‬כמו כן ל‪ Spherocytes-‬קשה לעבור את הסינוסים הקטנים של הטחול‬ ‫(בגלל חוסר גמישות) וזה גורם לתקיעה שלהם כך שחלקם נשברים וחלקם נאכלים על ידי‬ ‫המאקרופאגים בטחול‪ .‬לכדורית נורמלית קוטר של ‪ 3-8µ‬וצריך ‪ 41%‬יותר פני שטח ממה שיש‬ ‫בכדור כדי שהתא יוכל להתקפל ולעבור את הקפילרות בטחול שקוטרן ‪.3µ‬‬ ‫שבירה של הדיסק ← יצירה של ספרוציט ←היתקעות בטחול‪.‬‬ ‫מבחינה קלינית‪:‬‬ ‫‪ .0‬האנמיה יכולה להיות וריאבילית‪:‬‬ ‫‪ ‬בצורות הקלות של ‪ HS‬אין אנמיה או אנמיה מתונה (יכול להיות קצת רטיקולוציטוזיס‬ ‫כפיצוי להמוליזה ולפעמים המוגלובין בגדר הנמוך של הנורמה)‪ .‬לפעמים האבחנה רק בגיל‬ ‫מבוגר‪.‬‬ ‫‪ ‬לעומת זאת ישנן מוטציות חמורות שבהן המחלה מופיעה כבר אצל ילדים שצריכים לקבל‬ ‫עירוי (נדיר)‪.‬‬ ‫‪ .2‬לרובם יש טחול מוגדל (שעסוק באכילת ה‪ .)Spherocytes-‬זה באב הטיפוס של המחלה‪.‬‬ ‫לפעמים מדובר בהגדלה משמעותית ולפעמים פחות‪.‬‬ ‫‪ .3‬בגלל ההמוליזה יש שחרור של בילירובין ולכן להרבה מהם יש אבני מרה (אפילו בילדים)‪ .‬אם‬ ‫רואים אבני מרה בילד צריך להבין שיש לו בעיה‪ ,‬אולי אנמיה חרמשית‪ ,‬אולי משהו כזה‪ .‬גם‬ ‫בגברים אבני מרה נדירות יותר וצריכות לעורר חשד‪.‬‬ ‫‪ .4‬החולים יכולים לעבור גם כמה משברים (‪ )Crises‬כאשר ‪ 2‬השכיחים הם‪:‬‬ ‫‪ – Aplastic ‬אם לחולה יש זיהום ש"אוהב" את הכדוריות במח העצם (למשל זיהום על ידי‬ ‫‪ Parvovirus‬שהוא וירוס שנכנס לכדוריות ומונע התפתחות רטיקולוציטים) אזי מח העצם‬ ‫עלול להפסיק לייצר רטיקולוציטים‪ .‬זו בעיה כי החולים האלה מתקיימים בזכות‬ ‫רטיקולוציטוזיס‪.‬‬ ‫‪ - Megaloblastic ‬לחולי ה‪ HS-‬יש לעיתים צריכה גדולה של חומצה פולית (בגלל היצירה של‬ ‫תאי דם חדשים) ולכן אם הם לא אוכלים כמו שצריך הם עלולים לעבור משבר מגלובלסטי‬ ‫עם אנמיה חמורה‪.‬‬ ‫‪ - Hemolytic ‬לפעמים עקב זיהומים הגורמים לגירוי אימוני יש המוליזה מוגברת‪.‬‬ ‫בדיקות מעבדה‪:‬‬ ‫‪ ‬במשטח דם פריפרי רואים ‪ Spherocytes‬לפעמים רק מעטים‪.‬‬ ‫‪ ‬כאמור‪ ,‬לרוב יהיה רטיקולוציטוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרמטר האופייני הוא ‪ MCHC‬גבוה קרי ריכוז של ההמוגלובין בתא גבוה בגלל שהכדוריות‬ ‫עוברות דה‪-‬הידרציה וזה מעלה את ריכוז ההמוגלובין‪ .‬זה כמעט המקרה היחיד בו המדד הזה‬ ‫מועיל‪.‬‬ ‫‪ ‬האם ה‪ MCV-‬יורד? מצד אחד ה‪ Spherocytes-‬הם קטנים אבל מצד שני הרטיקולוציטים הם‬ ‫גדולים ולכן הרבה פעמים ה‪ MCV-‬יהיה נורמאלי‪ .‬באנמיה חרמשית זה לא קורה כי יש פחות‬ ‫תאים מחורמשים ו‪ 21% -‬רטיקולוציטים (מול ‪ 5%‬כאן)‪.‬‬ ‫‪ ‬אולם בהתאם ‪ RDW‬יהיה גבוה‪.‬‬ ‫מבחנים אבחנתיים‪:‬‬ ‫‪ -Screening test ‬בדיקה חדשה הנקראת ‪ EMA Binding Test‬העושה שימוש ב‪flow -‬‬ ‫‪ cytometry‬והיא יחסית רגישה‪.‬‬ ‫‪45‬‬

‫‪‬‬

‫שבירות אוסמוטית (‪ – )Osmotic fragility‬לוקחים דגימת דם ומדגירים אותה בריכוזים‬ ‫שונים של ‪ .saline‬ה‪ Spherocytes-‬בניגוד לכדוריות אדומות עוברים המוליזה כבר‬ ‫באחוזי מליחות גבוהים (כלומר כבר בתמיסות היפוטוניות קלה)‪ .‬הסיבה לכך היא‬ ‫שהתאים הללו לא יכולים להתנפח‪ .‬בדיקה זו אינה רגישה ולכן האבחנה יכולה‬ ‫להתפספס‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת‪ :‬יש ספרוציטים גם במחלות אחרות‪ .‬את ה‪ HS-‬צריך להבדיל מה‪( AIHA-‬אנמיה‬ ‫המוליטית אוטואימונית) שגם בה יש כמה מהמאפיינים המעבדתיים – רטיקולוציטוזיס‪ ,‬המוליזה‬ ‫וספרוציטים‪ .‬ולשם כך עושים בדיקה שמחפשת את נוגדנים העצמיים על פני הכדוריות האדומות‬ ‫(‪.)Coomb's test‬‬ ‫הטיפול‪:‬‬ ‫‪ .0‬רוב האנשים עם ‪ HS‬צריכים לקחת חומצה פולית (בעיקר בהריון)‪.‬‬ ‫‪ .2‬הטיפול שמבריא אותם הוא כריתת טחול (‪ )Splenectomy‬כי רוב הבעיה מתרחשת בטחול‪.‬‬ ‫אצל מעל ל‪ 61%-‬מהחולים אחרי כריתת הטחול יש שיפור מדהים וההמוליזה נעלמת‬ ‫וההמוגלובין מגיע לנורמל ואין יותר ספרוציטים במשטח‪ .‬לא בכל החולים צריך להגיע לכריתת‬ ‫טחול‪ .‬אבל חשוב לבצע את זה בגיל הנכון‪ .‬הטחול עוזר בעיקר כנגד זיהומים עם חיידקים בעלי‬ ‫קפסולה ולכן אנשים בלי טחול יכולים למות מחיידקים אלו (בעיקר פנאומוקוק והמופילוס)‪.‬‬ ‫הסיכון הכי גדול הוא אצל ילדים מתחת לגיל ‪ 6-3‬ולכן מנסים לדחות את הכריתה כמה שיותר‬ ‫(לפחות עד גיל ‪ .)00-02‬לאחר שעושים את הכריתה נותנים חיסון נגד פנאומוקוק (פנוימווקס)‬ ‫ולפעמים גם כנגד המופילוס ולפעמים נותנים גם אנטיביוטיקה פרופילקטית‪ .‬החשש הוא ‪post-‬‬ ‫‪.splenectomy overwhelming sepsis‬‬ ‫‪ .3‬לעיתים צריך גם כריתת כיס מרה אם יש בעיה רצינית של אבנים‪.‬‬ ‫סיפור מקרה – אדם בגיל ‪ 55‬שחשב שיש לו לימפומה בגלל ‪ .Leukopenia‬עם המוגלובין ‪( 02‬בגבר‬ ‫נחשב יחסית נמוך)‪ ,‬טסיות תקינות‪ MCV .‬נורמאלי‪ RDW ,‬גבוה וה‪ MCHC-‬קצת גבוה‪ .‬מבחינה‬ ‫היסטורית הוא אשכנזי‪ ,‬יש אנמיה במשפחה וגם הוא אנמי במשך שנים (הוא חשב שיש לו‬ ‫"‪ – "Runners anemia‬סוג קל של אנמיה)‪ .‬בבדיקות נוספות ראו קצת רטיקולוציטוזיס‪ ,‬קצת‬ ‫ספרוציטים‪ coomb's test ,‬שלילי ובדיקת ה‪ Osmotic fragility-‬חיובית ‪ ‬אבחנה‪ ,HS :‬מסתבר‬ ‫שגם לאמא שלו היה ‪ HS‬והלויקופניה הייתה מקרית בגלל זיהום ויראלי‪.‬‬ ‫אנזימופתיות‪:‬‬ ‫‪G6PD Deficiency‬‬ ‫יש ‪ 411‬מיליון נשאים של ‪.G6PD deficiency‬‬ ‫אנזים ה‪ )Glucose-6-phosphate-dehydrogenase( G6PD-‬הוא‬ ‫‪ house keeping gene‬החשוב לשלמות הכדוריות האדומות‪ .‬אנזים‬ ‫מרכזי במסלול הפנטוזות המזורחנות‪ ,‬שנדרש על מנת לשמור על‬ ‫מאגרים תוך תאיים של ‪ glutathione‬מחוזר על מנת להגן על‬ ‫האריתרוציטים מנזקי חמצון‪.‬‬ ‫את החסר גילו רק בשנות ה‪ 51-‬בארה"ב כאשר ניסו תרופה חדשה למלריה (‪ )Primaquin‬על‬ ‫אסירים שחורים שפיתחו בעקבות כך המוליזה (שהתבטאה באנמיה וצהבת)‪ .‬לאחר מכן כשנתנו‬ ‫את התרופה לחיילים בקוריאה ראו שגם שם חלקם מפתחים המוליזה‪ .‬לאחר מחקר הסתבר‬ ‫שהסיבה היא חוסר ב‪.G6PD-‬‬ ‫התורשה של המחלה היא בתאחיזה ל‪ X-‬כלומר לגברים יש את התופעה הקלינית יותר מנקבות‬ ‫משום שהם המיזיגוטיים (יש להם כרומוזום ‪ X‬אחד)‪ .‬לעומת זאת נשים יסבלו רק אם הן יהיו‬ ‫הומוזיגוטיות או הטרוזיגוטיות עם ליוניזציה‪.‬‬ ‫מדובר בבעיה נפוצה‪ .‬היא שכיחה ביותר אצל יוצאי כורדיסטן אבל גם במזרח התיכון (כולל‬ ‫בישראל)‪ ,‬באסיה ובאפריקה (חגורת המלאריה)‪ .‬למעשה אם מסתכלים על הפיזור העולמי זה‬

‫‪46‬‬

‫מזכיר את הפיזור שראינו לגבי התלסמיה‪ .‬ולכן המחשבה היא שגם כאן יש יתרון סלקטיבי‬ ‫להטרוזיגוטים (לנשאים)‪.‬‬ ‫האטיולוגיה המלוקולארית של המחלה‪:‬‬ ‫המחלה נגרמת עקב מוטציות שונות בגן שמקודד ל‪( G6PD-‬זהו גן גדול יחסית)‪ .‬המוטציה גורמת‬ ‫לכך שהאנזים קיים אבל זמן מחצית החיים שלו יורד (כלומר הוא ישנו אבל הוא פועל רק חלק‬ ‫מהזמן שהכדורית האדומה חיה)‪ .‬כמות הזמן שיורדת תלויה בסוג המוטציה ולכן מבחינה‬ ‫פנוטיפית המחלה היא מאוד הטרוגנית‪.‬‬ ‫שתי המוטציות הנפוצות ביותר הן‪:‬‬ ‫‪ .0‬הסוג הים תיכוני (מה שרואים בישראל) – האנזים מאוד לא יציב ומחזיק במשך ימים‬ ‫ספורים בלבד (בעוד הכדורית חיה כ‪ 021-‬יום)‪.‬‬ ‫‪ .2‬הסוג האפריקאי ‪ -‬נפוץ בהרבה מקומות בעולם (כולל באמריקה אבל נדיר בישראל) – האנזים‬ ‫לא יציב אולם יחסית לסוג הים תיכוני הוא שורד הרבה יותר זמן בתוך הכדורית‪ .‬כך רק‬ ‫הכדוריות הכי זקנות נפגעות‪.‬‬ ‫התופעה הקלינית העיקרית כשיש חסר ב‪ G6PD-‬היא ההמוליזה (הרס דם) שגורמת לירידה בחיי‬ ‫ה‪ RBC -‬תחת תנאים מסוימים‪ .‬אם הפרט לא חי באותם תנאים מסוימים (שנפרט בהמשך) אזי‬ ‫רוב הזמן ה‪ RBC-‬שלו בסדר למרות החסר‪ .‬ההמוליזה מתרחשת בעיקר לאחר מתן‬ ‫תרופות מסוימות אך גם תחת זיהומים‪ ,‬מיד לאחר הלידה ובמצבים של עקה‬ ‫חמצונית‪.‬‬ ‫המנגנון של הרס התאים הוא מאוד מסובך ועוד לא ברור לחלוטין‪ .‬כנראה שזה‬ ‫קשור ליצירת רדיקאלים חופשיים שמביאים ליצירת גשרים דיסולפידיים‬ ‫בהמוגלובין כך שבסופו של דבר מקבלים שינוי קונפורמציה בלתי הפיך‪.‬‬ ‫ההמוגלובינים הפגומים שעוברים דנטורציה עוברים אגרגציה ליצירת גופיפים בתוך‬ ‫הכדוריות שנקראים ‪ Heinz bodies‬שנראים בצביעה מיוחדת (בתמונה משמאל)‪.‬‬ ‫ה‪ G6PD -‬הוא כאמור ‪ housekeeping gene‬והוא נמצא בכל התאים‪ .‬מדוע אם כן הבעיה היא‬ ‫המוליזה ולא נניח לויקופניה? הסיבה היא שהכדוריות אינן באמת תאים ולכן אין להן אפשרות‬ ‫לייצר עוד אנזים‪ .‬לכדוריות אדומות חסרות ‪ G6PD‬ולכן אין מספיק ‪ NADPH‬כדי לתקן את‬ ‫הנזקים החמצוניים (לחזר פרוקסידים או ליצור גלותטיון מחוזר)‪ .‬לכדוריות יש נטייה גם לצבור‬ ‫יותר נזקים חמצוניים בגלל כל מהלכי האוקיסגנציה והדה‪-‬אוקסיגנציה של ההמוגלובין‪.‬‬ ‫זה גורם ל‪ 5-‬תסמונות קליניות‪:‬‬ ‫‪ .0‬אנמיה המוליטית כתוצאה מחשיפה לתרופות מסוימות – לרוב מיד אחרי שהחולה לוקח את‬ ‫התרופה יש לו המוליזה (מתבטאת בצהבת‪ ,‬שתן כהה‪ ,‬הרגשה כללית לא טובה)‪ .‬החומרה של‬ ‫ההמוליזה תלויה בסוג המוטציה למשל‪:‬‬ ‫‪ ‬בסוג הים התיכוני משום שכל התאים המבוגרים מ‪ 01 -‬ימים ימותו (כי כבר אין בהם ‪)G6PD‬‬ ‫אזי ההמוליזה היא קשה‪ .‬לפעמים יש הרס חמור ותוך יומיים‪-‬שלושה ההמוגלובין יורד מ‪04 -‬‬ ‫ל‪. 6 -‬‬ ‫‪ ‬בסוג האפריקאי ישנה המוליזה רק של תאים זקנים ולכן ההמוליזה פחות חמורה וההמוגלובין‬ ‫מצליח להתייצב על ערך של ‪ 01‬בערך‪ .‬כאן הגילוי הוא רק לאחר כמה ימים‪ ,‬כי אין גם צהבת‬ ‫חמורה‪ .‬הגילוי לאחר שההמוליזה מסתיימת‪.‬‬ ‫רשימת תרופות הגורמות להמוליזה‪ .‬יש הרבה מחקרים בעייתיים בתחום‪ ,‬כי גם המחלות שנגדן‬ ‫ניתנות התרופות עלולות לגרום להמוליזה‪ .‬יש רשימות במשרדי הבריאות של התרופות שמותר‬ ‫ואסור לתת לחולים‪:‬‬ ‫‪ Class I ‬הן הסוג הקשה‪ .‬כאן אפשר למנות למשל את החינה‪ ,‬שחולה שישתה אותה בטעות‬ ‫עלול להגיע למצב קשה מאוד‪ .‬גם ‪ TNT‬מסוכן‪.‬‬ ‫‪ ‬יש רשימה של תרופות שהן מותרות‪ ,‬אף שהרבה חולים חוששים לקחת אותן‪.‬‬ ‫דוגמא לתרופה ‪( Sulfa drugs -‬תרופות אורולוגית)‪.‬‬ ‫‪ .2‬המוליזה שמתרחשת בעקבות זיהום – חשוב לציין שהרבה פעמים מתבלבלים בין ההמוליזה‬ ‫הזו להמוליזה הקודמת (החולה עם הזיהום לוקח תרופות ולפעמים לא יודעים האם הזיהום גרם‬ ‫‪47‬‬

‫להמוליזה או שמא התרופות)‪ .‬ההמוליזה יכולה להתרחש כמעט עם כל זיהום‪ ,‬אולם ברוב‬ ‫המקרים היא אינה חמורה‪ .‬אבל היא יכולה להיות חמורה בעיקר בזיהומי וירוסי ה‪Hepatitis-‬‬ ‫(בעיקר ‪.)HAV‬‬ ‫לפעמים יש ירידה ברטיקולוציטים תוך כדי הזיהום (אם למשל יש במקביל אנמיה של מחלה‬ ‫כרונית [שכזכור שמה לא כל כך טוב כי היא יכול להופיע גם במחלה אקוטית]) ואז החולה נשאר‬ ‫אנמי לתקופה ממושכת‪.‬‬ ‫‪ – Favism .3‬רגישות לפול‪ .‬אכילה של קטניות פול יכולה לגרום להמוליזה חמורה עד כדי מוות‪.‬‬ ‫לא מדובר רק על אכילה אלא אפילו על הליכה בשדה שבה צומח הפול או אמא שאוכלת פול‬ ‫ומניקה ילד עם חסר ב‪ .G6PD -‬את הרגישות הכי קשה רואים בילדים‪ .‬הם יכולים למות מזה‬ ‫ולכן חשוב לדעת אם המחלה קיימת במשפחות [המנגנון עוד לא ברור עד הסוף‪ ,‬וכנראה יש משהו‬ ‫בפול שגורם לנזק חמצוני ב‪.]RBC-‬‬ ‫‪ - Hereditary nonspherocytic hemolytic anemia .4‬מוטציות שונות בגן יכולות לגרום‬ ‫להמוליזה תמידית (מצב נדיר) [בניגוד לשאר המקרים שבהם מדובר בהמוליזות בתקופות‬ ‫מסוימות או בעקבות גירויים מסוימים]‪.‬‬ ‫‪ – Neonatal jaundice .5‬צהבת של היילוד‪ .‬לכל ילד יש תקופה של צהבת פיזיולוגית‬ ‫אבל כאן מדובר על צהבת יותר רצינית‪.‬‬ ‫בדיקות מעבדה‪ :‬האבחנה מתחילה מכך שחולה שנחשף לתרופה‪ ,‬מחלה או פול החל‬ ‫לסבול מהמוליזה‪.‬‬ ‫‪ .0‬ההמוגלובין נמוך (אנמיה בזמן ההמוליזה)‪ .‬בספרות כתוב שיש תאים מוזרים‬ ‫שרואים במשטח הדם אבל זה לא תמיד נכון וגם קשה לזהות אותם (לעיתים נדירות‬ ‫ניתן לראות ‪( Bite cells‬תאים "נגוסים"‪ ,‬היו גופיפי היינץ והטחול אכל אותם) ו‪/‬או‬ ‫‪( Blister cells‬חור בכדורית))‪.‬‬ ‫‪ .2‬אם לחולה אין זיהום קשה אזי בדר"כ לפני או במהלך ההמוליזה יש‬ ‫רטיקולוציטוזיס‪.‬‬ ‫‪ .3‬לגבי בדיקה אבחנתית לקביעת רמת האנזים ישנם שני סוגי בדיקות‪:‬‬ ‫‪ – )Motulsky test( Screening test ‬בדיקה שלא כל כך עושים‪.‬‬ ‫‪ ‬בדיקת דם בה בודקים את רמת האנזים‪.‬‬ ‫חשוב מאוד – אסור לשלוח את מי שעבר בזמן האחרון את ההמוליזה לבדיקה אבחנתית של‬ ‫קביעת רמת האנזים משום שבזמן ההמוליזה ומיד לאחר מכן רמת הרטיקולוציטים היא גבוהה‬ ‫ובתוך הרטיקולוציטים יש רמה גבוהה של האנזים (הוא עוד לא הספיק למות) והתאים עם ה‪-‬‬ ‫‪ G6PD‬הנמוך עברו המוליזה‪ ,‬ולכן חשוב לעשות את הבדיקה רק כמה שבועות (הכי טוב ‪3‬‬ ‫חודשים) מאוחר יותר‪.‬‬ ‫‪ .4‬המחלה היא ‪ XLR‬וכדי לדעת אם לאישה יש ‪ G6PD‬הטרוזיגוטי צריך לעשות מדידה של כמות‬ ‫האנזים‪ .‬נשים לרוב פחות סימפטומטיות כי יש לפחות פעילות חלקית של האנזים‪ .‬כאמור‪,‬‬ ‫לאישה יש שני כרומוזומי ‪ X‬עם אינאקטיבציה רנדומאלית ולכן הן יכולות לעיתים להראות את‬ ‫הפנוטיפ ולעיתים לא להראות‪.‬‬ ‫‪ Lyonization‬היא האינאקטיבציה הרנדומלית של כרומוזום ‪ .X‬אם אישה עוברת בכל ה‪-‬‬ ‫‪RBC‬ים שלה אינאקטיבציה של האלל התקין היא תהיה פנוטיפית לחסר למרות היותה‬ ‫הטרוזיגוטית‪ .‬נשים גם עלולות להיות הומוזיגוטיות כיוון שהמוטציה שכיחה יחסית‪.‬‬ ‫טיפול‪:‬‬ ‫נניח שאדם מגיע לחדר מיון למשל בעקבות זיהום‪ .‬אם ההמוגלובין יורד מ‪ 06 -‬ל‪ 6 -‬יש הרגשה‬ ‫רעה מאוד‪ .‬צריך לעשות הידרציה טובה ולמנוע נזק לכליות מההמוגלובין החופשי‪ .‬לפעמים‬ ‫נותנים עירוי דם‪ .‬אם אין דיווח על תרופה שהאדם קיבל‪ ,‬צריך לחשוד שזה קרה בעקבות מחלה‬ ‫כמו זיהום ויראלי‪ .‬לילדים עם צהבת של הילוד לפעמים צריך לעשות פוטותרפיה או ‪exchange‬‬ ‫‪ transfusion‬כדי למנוע נזקים וקרניקטרוס‪.‬‬ ‫סיפור מקרה‪ :‬נער בריא בן ‪ 03‬שכניסיון התאבדות לקח ‪ 31‬גרם אופטלגין‪ .‬זו תרופה שחולים רבים‬ ‫חוששים ממנה‪ ,‬אך לפי משרד הבריאות היא מותרת במינונים התקינים (‪ 2-3‬גרם)‪ .‬החומר הזה‬ ‫‪48‬‬

‫גורם לנזק חמצוני לתאים‪ .‬החולה הגיע לאחר ‪ 02‬שעות עם המוגלובין ‪ ,02‬אוריאה וקריאטינין‬ ‫תקינות ובדיקת ‪( LDH‬לקטט דה‪-‬הידרוגנאז‪ ,‬מדד להרס כדוריות אדומות) לא נעשתה‪ .‬הוא דיווח‬ ‫לרופאים על החסר ב‪ G6PD -‬והם לא התרגשו ולאחר שיחה עם פסיכיאטר הוא שוחרר בלי‬ ‫הזמנה לחזור לביקורת‪.‬‬ ‫ביום השישי הוא הרגיש רע והיה חיוור וישנוני‪ .‬הוא חזר לבי"ח עם המוגלובין ‪ 01‬שבהמשך נפל ל‪-‬‬ ‫‪ .6‬הקריאטינין היה גבוה פי ‪ 4‬מהנורמלי וה‪ LDH -‬היה כמעט ‪ ,01,111‬לעומת נורמה של ‪.621‬‬ ‫האבחנה הייתה המוליזה אקוטית בגלל ‪ G6PD‬עם כשל כלייתי‪.‬‬ ‫הניחו שהתרופה כבר אמורה לצאת מהגוף‪ ,‬אך מצבו המשיך להחמיר‪ .‬לכן עשו לו ‪red cell‬‬ ‫‪ exchange‬כמו לחולה עם אנמיה חרמשית בעקבות שיעור גבוה מאוד של ‪RBC‬ים פגומים‪ .‬הוא‬ ‫התאושש לגמרי‪ ,‬כולל הכליות‪.‬‬ ‫מסקנה‪ :‬צריך לזכור שבמצבים כאלה מה שרואים באותו רגע עשוי להיות זמני‪ ,‬והמצב עלול‬ ‫להחמיר בהמשך‪ .‬בדיקת ‪ LDH‬כאן הייתה אולי מגלה שיש הרס של הדם ומאפשרת לצפות את‬ ‫המשבר‪ .‬בנוסף יש להדגיש לחולים שגם אם תרופה מותרת‪ ,‬זה מוגבל למינונים מסוימים‪.‬‬ ‫צריך לזכור את המחלה הזו באבחנה מבדלת‪ .‬ייתכן גם למשל שחולה יוכל לאכול פול בלי בעיה‪,‬‬ ‫אבל שתרופה מסוימת תגרום לו לבעיה‪.‬‬

‫אנמיות מאקרוציטיות מגלובלסטיות – ד"ר עדה גולדפרב‬ ‫הדרך המקובלת לסיווג של אנמיה היא לפי ה‪( MCV-‬הנפח והתכולה של הכדוריות האדומות)‪.‬‬ ‫כעת נדבר על אנמיות עם ‪ MCV‬גבוה – ‪( Macrocytic anemia‬מעל ‪ .)98 fl‬במצב הזה הכדוריות‬ ‫גדולות ומלאות בהמוגלובין‪.‬‬

‫לאחר שאנו מזהים מצב של ‪ MCV‬גבוה חשוב לקחת משטח דם ולהסתכל על המורפולוגיה של‬ ‫התאים כדי לדעת האם מדובר באנמיה מגלובלסטית או לא (בהמשך נסביר מה זה מגלובלסטי)‪:‬‬ ‫במידה וראינו שמדובר באנמיה לא מגלובלסטית אנו מבצעים ספירה של רטיקולוציטים (אלו‬ ‫תאים גדולים יותר מה‪ .)RBC-‬ואז‪ ,‬אם יש הרבה רטיקולוציטים ייתכן וזו הסיבה שה‪MCV-‬‬ ‫גבוה ובמקרה כזה צריך לחשוב על בעיות כמו דימום‪ ,‬המוליזה (תמס דם) או ‪Cold agglutinins‬‬ ‫(בעיה אימונית שגורמת להמוליזה שמבוצעת ע"י נוגדני ‪[ IgM‬נרחיב עליה בהמשך הקורס]) – בכל‬ ‫המצבים הללו יש חוסר בכדוריות דם ולכן מח העצם מנסה להשלים את החסר והוא מייצר המון‬ ‫כדוריות וזה בא לידי ביטוי ברטיקולוציטוזיס (ובמקביל עליה ב‪ .)MCV-‬לעומת זאת‪ ,‬אם אין‬ ‫עליה ברטיקולוציטים צריך לחשוב בכיוון של אלכוהוליזם (בארה"ב אסור לשאול עובד אם הוא‬ ‫אלכוהליסט ולכן עושים לו ספירת דם)‪ ,‬בעיה בכבד‪ ,‬תת‪-‬פעילות של בלוטת התריס ועוד (בשקף)‪...‬‬ ‫במידה וראינו שמדובר באנמיה מגלובלסטית הרי שהעלייה ב‪ MCV-‬היא בגלל בעיה בסינתזה של‬ ‫ה‪. DNA-‬‬ ‫‪49‬‬

‫הגוף צריך ויטמין ‪ B12‬וחומצה פולית על מנת ליצור ‪( DNA‬למעשה על מנת ליצור תימידין)‬ ‫בריאקציה של הפיכת ‪ dUMP‬ל‪ .dTMP -‬כאשר יש חסר של אחד מאלו יש בעיה בהבשלת הגרעין‪,‬‬ ‫למרות שהציטופלזמה ממשיכה להבשיל (התאים ממשיכים לגדול כמו שהם עושים לקראת‬ ‫חלוקה)‪ .‬כלומר אם אין יצירה טובה של ‪ DNA‬במח העצם הכדוריות נהיות גדולות וזה כמובן‬ ‫מעלה את ה‪ .MCV-‬זה מביא אותנו לכך שויטמין ‪ B12‬וחומצה פולית חיוניים לתאים מתחלקים‬ ‫ובחוסר שלהם יש ‪ Hematopoiesis‬לא יעילה (‪ )ineffective‬ואז הרמה של כל השורות יכולות‬ ‫לרדת בדם (וכך נראה לא רק אנמיה אלא גם ‪ Leukopenia‬ו‪ .)Thrombocytopenia-‬בנוסף לכך‬ ‫גם תאים שמצליחים להבשיל ולצאת לדם ההיקפי אינם תקינים ואורך חייהם קצר‪.‬‬ ‫הפגיעה תהיה בכל הרקמות בהן יש שחלוף מהיר של תאים (למשל תאי המעי)‪ ,‬אך התמונה‬ ‫המרשימה ביותר של הפגיעה היא במח העצם‪.‬‬ ‫בתמונה אנו רואים ‪ – Normal Erythropoiesis‬רואים תאים אריתרואידים בשלבי הבשלה‬ ‫שונים‪ .‬כאשר תא צעיר הוא כחול וגדול (כי הוא מלא ‪ .)RNA‬בשלב מתקדם הגרעין דחוס יותר‬ ‫ובשלב ממש בוגר הוא לא כחול כי ה‪ RNA-‬נעלם (התא השתמש ב‪ RNA-‬להמוגלובין והגנים יותר‬ ‫לא עוברים שעתוק)‪ .‬התא יוצא לדם ההיקפי ללא גרעין‪.‬‬ ‫במצב מגלובלסטי התאים במח העצם לא יכולים להתחלק כמו שצריך כי הם לא יכולים לסנתז‬ ‫‪ DNA‬בגלל החוסר ב‪ B12-‬ו‪/‬או חומצה פולית ולכן הם גדולים הרבה יותר‪ ,‬נראים מעט ביזאריים‪,‬‬ ‫הכרומטין לא דחוס וכשהתא עובר הבשלה הגרעין לא יודע לעבור קונדנסציה‪ .‬כך שהשינוי‬ ‫המגלובלסטי אומר שהתאים לא הופכים לקטנים יותר והגרעין לא עובר דחיסה‪ .‬אפשר להגיד גם‬ ‫שיש חוסר התאמה ברמת ההבשלה בין הציטופלזמה (שמבשילה) לגרעין (שלא מבשיל)‪ .‬לעיתים‬ ‫המראה הזה מזכיר לוקמיה חריפה‪.‬‬

‫גם בשורה הלבנה רואים שינויים דומים‪ :‬בנוסף לכך במצב מגלובלסטי ניתן למצוא‬ ‫במח העצם תאים גדולים בכל מיני צורות – למשל תא‬ ‫פרסה‪ ,‬תאים ביזארים‪ Giant band forms ,‬וכו'‪.‬‬

‫‪51‬‬

‫בדם ההיקפי רואים באנמיה מגלובלסטית תאים שבמקום להיות עגולים הם בצורה סגלגלה‪ ,‬הם‬ ‫מאבדים הרבה פעמים את החיוורון המרכזי והם גדולים יותר (‪ .(Oval macrocytes‬כמו כן‬ ‫יכולים להסתובב גם כמה תאי דמעה‪.‬‬

‫בנוסף לכך במשטח דם פריפרי בכדוריות לבנות בוגרות יש היפרסגמנטציה‪.‬‬ ‫בדר"כ בגרעין של ה‪ Granulocyte-‬יש עד ‪ 5‬מקטעים ולא יותר‪ .‬בשקופית אנו‬ ‫רואים נויטרופיל עם ‪ 8‬מקטעים (‪ .(Hypersegmented‬קנה המידה‬ ‫שמשתמשים בו לזיהוי מצב מגלובלסטי הוא משטח שבו יש יותר מ‪ 5%-‬תאים‬ ‫גרנולוציטים עם ‪ 5‬מקטעים או אפילו תא אחד עם ‪ 6‬מקטעים ומעלה‪.‬‬ ‫אטיולוגיה‪:‬‬ ‫אנו רואים שאכן ב‪ 65% -‬מהמקרים של אנמיה מגלובלסטית הסיבה היא חוסר ב‪ B12-‬ו‪/‬או‬ ‫חומצה פולית אבל בכל זאת צריך לדעת שב‪ 5%-‬הנותרים יש אופציות נוספות‪ :‬ישנם מאושפזים‬ ‫שהרבה פעמים מפתחים אנמיה מגלובלסטית בגלל תרופות אנטי‪-‬מטבוליות (כמו למשל‬ ‫‪ ,)Methotrexate‬אורותריק(?) אסידוריה‪ ,‬כשל של מח‪-‬העצם‪ ,‬ועוד‪.‬‬ ‫במקרה של חוסר חמור בויטמין ‪ B12‬עקב חוסר ב‪ Intrinsic factor-‬מדובר באנמיה חמורה‬ ‫שנקראת ‪( Pernicious anemia‬אנמיה ממאירה‪ ,‬שהמיתה את החולים בה עד לגילוי ויטמין ‪)B12‬‬ ‫ואנו יכולים לראות בה את הסימפטומים הבאים‪:‬‬

‫‪ .0‬חיוורון בצבע לימון ("‪.)"Lemon pallor‬‬ ‫‪ .2‬גלוסיטיס ‪ -‬לשון אדומה‪ ,‬כואבת‪ ,‬וחלקה עקב חסר בפפילות‪ .‬את אותו מצב אפשר למצוא‬ ‫גם לאורך שאר מע' העיכול – שחיקה של המוקוזה‪ .‬בקיבה למשל נראה גסטריטיס‬ ‫אטרופית עם הפחתה של הפרשה של חומצת הקיבה (אכלורהידריה)‪.‬‬ ‫‪ .3‬חסרים נוירולוגים (‪ – Subacute Combined degeneration‬בניגוד לשאר הסימנים‬ ‫שמשותפים גם למצב של אנמיה מגאלובלסטית מסיבות אחרות‪ ,‬סימפטום זה אופייני רק‬ ‫למצב של חסר ב‪ B12 -‬וזאת כי הוא נובע מתגובות אחרות (שטרם זוהו ספציפית) בהן‬ ‫הוויטמין מעורב‪ .‬מדובר בבעיות גם ב‪ CNS-‬וגם ב‪ PNS-‬בגלל איבוד של המיאלין‪ ,‬בין‬ ‫השאר ב‪ ???sub dorsal root -‬של עמוד השדרה ואז יש תחושות נימול‪ ,‬בעיות בהליכה (יש‬ ‫תחושה של "הליכה על צמר גפן")‪ ,‬אבל יכולות להיות גם בעיות שנובעות מהפרעה‬ ‫צרבראלית ‪ -‬כמו דיכאון‪ ,‬דמנציה‪ ,‬ובעיות התנהגותיות ("‪– "Megaloblastic madness‬‬ ‫שיכול לגרום לאשפוז שגוי במחלקה פסיכיאטרית)‪.‬‬ ‫‪51‬‬

‫‪ .4‬איבוד צבע בעור ‪ Vitiligo -‬שיכול לגרום גם לשיער אפור – נטייה להלבנה מוקדמת של‬ ‫השיער‪ ,‬ולעיתים גם התקרחות‪.‬‬ ‫‪ .5‬תפקוד לקוי של בלוטת התריס‪.‬‬ ‫‪ .6‬הסיבה לחוסר ב‪ Intrinsic factor-‬בקיבה היא בעיה אוטואימונית (יש נוגנים נגד התאים‬ ‫הפריטאליים) ולכן אנו רואים לעיתים (די נדירות – ‪ )5%‬בעיות אוטואימוניות נוספות‬ ‫(כמו למשל התפקוד הלקוי בבלוטת התריס‪ ,‬הסוכרת‪ ,‬ה‪[ )Vitiligo-‬כלומר ניתן לומר‬ ‫שההסתמנויות של אדם צמחוני שאוכל אורז חום לעומת אדם עם ‪Pernicious anemia‬‬ ‫הן זהות ב‪ 65%-‬מהמקרים אולם ב‪ 5%-‬מהמקרים לאדם עם ה‪ Pernicious anemia-‬יש‬ ‫גם בעיות אוטואימוניות נוספות]‪.‬‬ ‫אופיינית לאנמיה ממאירה גם נטייה משפחתית‪ ,‬התפתחות איטית של המחלה (מופיעה לרוב בגיל‬ ‫מבוגר)‪ ,‬ובד"כ באנשים בעלי גוון עור בהיר (מדינות סקנדינביה למשל)‪.‬‬ ‫סימפטומים כלליים של אנמיה מגלובלסטית (חוסר בויטמין ‪ B12‬או חוסר בחומצה פולית)‪:‬‬ ‫‪ .0‬עייפות‪.‬‬ ‫‪ .2‬איבוד במשקל‪.‬‬ ‫‪ .3‬בעיות עיכול‪.‬‬ ‫‪ .4‬כאבים בלשון‪/‬בפה ואיבוד הפפילות בלשון (הלשון החלקה היא בגלל אטרופיה של‬ ‫הרירית שיכולה להיות לאורך כל רירית המעי)‪.‬‬ ‫‪ .5‬ירידה בחומציות בקיבה (‪.)Gastritis‬‬ ‫‪ .6‬בעיות נוירולוגיות (שכאמור נראות רק בחוסר בויטמין ‪ .)B12‬חשוב לציין שהבעיות‬ ‫הנוירולוגיות (למשל נימול ברגליים) הן לפעמים לא הפיכות‪.‬‬ ‫את הבעיות הנוירולוגיות של חוסר התחושה בודקים בשיטת ‪( Romberg‬מבקשים מהנבדק לעצום‬ ‫עיניים בזמן עמידה ורואים אם הוא נופל)‪.‬‬ ‫בבדיקות של האנמיה המגלובלסטית נראה‪:‬‬ ‫‪ .0‬אנמיה עם ‪ MCV‬גבוה‪.‬‬ ‫‪ .2‬עלולה להיות ירידה גם בשורות האחרות‪.‬‬ ‫‪ .3‬רטיקולוציטים נמוכים בגלל אי ספיקה של מח העצם‪.‬‬ ‫‪ .4‬ה‪ RDW-‬גבוה‪.‬‬ ‫‪ .5‬במצבים מאוד קשים של חוסר בויטמין ‪ B12‬וחומצה פולית יש ירידה בטסיות‪.‬‬ ‫לפעמים החולה מגיע כשיש לו גם חוסר במשהו אחר למשל אנמיה מגלובלסטית יחד עם חוסר‬ ‫ברזל ואז ייתכן ויהיה לו ‪ MCV‬רגיל (כי האנמיה המגלובלסטית מעלה את ה‪ MCV-‬ואילו החוסר‬ ‫ברזל מוריד את ה‪ .)MCV-‬ולכן חשוב לבדוק גם בדיקות קודמות‪.‬‬ ‫בבדיקות ביוכימיות רואים‪:‬‬ ‫עדות להמוליזה ‪ -‬רמה גבוהה של בילירובין ו‪( LDH-‬אנזים שנמצא ברקמות רבות‪ ,‬לא ספציפי) ‪-‬‬ ‫בגלל אריתרופואזה לא מוצלחת במח העצם‪ .‬וכמובן חוסר בויטמין ‪ B12‬ו‪/‬או חומצה פולית‪.‬‬ ‫במקרים מסוימים נראה גם המצאות של נוגדנים עצמיים (בעיקר ב‪.)Pernicious anemia-‬‬ ‫הויטמין ‪ B12‬הוא מולקולה גדולה שהספיגה שלה היא מאוד מורכבת‪.‬‬ ‫הויטמין נמצא אך ורק במוצרים מן החי (חלב‪ ,‬ביצים‪ ,‬עוף‪ ,‬בשר וכו') והוא לא נמצא כלל בפירות‬ ‫וירקות‪.‬‬ ‫בע"ח צמחוניים שדורשים ויטמין ‪ B12‬הם בד"כ מקבלים את ההספקה הדרושה מחיידקים במע'‬ ‫העיכול שלהם‪ .‬האדם לעומת זאת תלוי בצריכת בשר‪ ,‬כיוון שגם החיידקים שמייצרים אצלנו‬ ‫ויטמין ‪ B12‬שוכנים במעי אחרי השלב שבו יש ספיגה‪.‬‬

‫‪52‬‬

‫הצריכה הנדרשת המינימאלית היא ‪ 2‬מיקרוגרם ליום‪ .‬המחסנים של ‪ B12‬הם די גדולים – ‪3-4‬ג'‪,‬‬ ‫ומספיקים ל‪ 8 -‬שנים‪ ,‬ולכן כאשר יש מחסור בוויטמין ‪ B12‬זה רק לאחר חוסר ממושך‪ ,‬למשל‬ ‫אצל טבעונים שמקפידים על צריכת מזון מן הצומח בלבד ולתקופה ארוכה למדי‪.‬‬ ‫לספיגה של ויטמין ‪ B12‬צריך שיתוף פעולה של הקיבה (שמפרישה ‪ ,)Intrinsic factors‬מעי דק‬ ‫(כאשר הספיגה היא במעי הדק הסופי) ולבלב שיפריש מיצים שיפרקו את האוכל‪ .‬ויטמין ‪B12‬‬ ‫משוחרר מהמזון ע"י אנזימים של הרוק ושל חומצת הקיבה ← נקשר ל ‪ ← IF‬יורדים כקומפלקס‬ ‫לאורך המעי ← קשירה של הויטמין לרצפטורים באיליאום הטרמינאלי (ורק שם מתבצעת‬ ‫הספיגה)‪.‬‬ ‫אם יש חסר של ויטמין ‪ B12‬נרצה לבדוק אם יש בעיה בספיגה‪ ,‬ולשם כך יש לבדוק את הקיבה‬ ‫ואת האיליאום הטרמינאלי‪ .‬כדי לבדוק אם יש בעיה בספיגה של ויטמין ‪ B12‬אפשר לעשות את‬ ‫מבחן שילינג (‪ ,)Schilling Test‬אולם זוהי בדיקה שלא עושים הרבה כי צריך לתת את הויטמין‬ ‫שהוא מסומן רדיואקטיבי ולכן ההיענות למבחן היא נמוכה (בקיצור‪ ,‬לא כ"כ משתמשים בו‬ ‫היום)‪.‬‬ ‫העיקרון אחרי המתן של הויטמין המסומן נותנים זריקה תוך שרירית של ויטמין ‪ B12‬לא מסומן‬ ‫כדי לחסום את האתרים שקולטים את הויטמין וזאת כדי שהויטמין המסומן שייספג ויגיע לדם‬ ‫ייצא בסופו של דבר דרך השתן‪ .‬אוספים שתן במשך ‪ 24‬שעות ואם רואים בשתן סימון‬ ‫רדיואקטיבי יודעים שהבעיה היא לא בספיגה‪ .‬אם החולה לא ספג את הויטמין‪ ,‬ואין הפרשה של‬ ‫חומר רדיואקטיבי‪ ,‬חוזרים על הבדיקה הפעם עם תוספות של ‪ IF‬באופן פומי‪ ,‬ואם עכשיו יש‬ ‫תיקון (ז"א מוצאים חומר רדיואקטיבי בשתן)‪ ,‬הרי שהבעיה היא בחסר של ‪.IF‬‬ ‫אם לא רואים סימון רדיואקטיבי בשתן אזי יש בעיה בספיגה‪ .‬אטיולוגיות אפשריות‪:‬‬ ‫‪ ‬חוסר ב‪ Intrinsic factor-‬שמופרש בקיבה וקושר את ה‪ B12-‬ובלעדיו הגוף לא מסוגל לספוג את‬ ‫הוויטמין‪( .‬מצב כזה רואים למשל אחרי כריתת קיבה‪ ,‬בעיות מולדות‪ ,‬זיהום של הליקובאקטר‬ ‫או בעיות אוטואימוניות וכו')‪.‬‬ ‫‪ ‬מצבים אחרים שבהם יש ספיגה של ‪ B12‬אך יש משהו במעי הדק שתופס אותו (למשל חיידקים‬ ‫או טפילים שנמצאים במעי הדק) ולא נותנים לו להיספג‪.‬‬ ‫‪ ‬כמו כן יכולות להיות גם מחלות של המעי הדק הסופי – מחלות דלקתיות‪ ,‬דיוורטיקולי‪,‬‬ ‫‪ Crohn's disease‬וכו'‪ .‬אחרי ניתוחי מעי שבהם נוצרות לולאות מעי עיוורות בהן יש הרבה‬ ‫חיידקים שצורכים את הויטמין גם יכול להיות חסר‪ .‬גם בסקלרודרמה עלול להיות חסר‪.‬‬ ‫טיפול – מבוסס על זריקות כי בדר" כ הבעיה היא של ספיגה ואז אם נותנים כדורים לא פתרנו את‬ ‫הבעיה (לצמחונים למשל אפשר לתת כדורים)‪ .‬מתחילים ב‪ 01-‬זריקות ‪ Loading dose‬ובסופו של‬ ‫דבר מגיעים לזריקה אחת פעם בחודש‪ .‬בשנים האחרונות משתמשים ב‪ B12-‬תת לשוני או במשחה‬ ‫או בספריי שנותנים דרך האף‪ .‬עם זאת באנמיה ממאירה משתמשים רק במתן הפראנטרלי של‬ ‫הזריקות‪ .‬ברגע שמפסיקים את הטיפול הבעיה תחזור‪.‬‬ ‫התגובה לטיפול בויטמין ‪ B12‬מניב תוצאות חיוביות‬ ‫מהירות – תוך יממה מח‪-‬העצם המגאלובלסטי הופך להיות‬ ‫נורמובלאסטי‪ ,‬ותוך ימים החולה מתחיל להרגיש יותר‬ ‫טוב; הרטיקלוציטים מתחילים לעלות‪ ,‬ותוך שבועיים גם‬ ‫ההמוגלובין עולה‪ .‬הרטיקולוציטים עולים ל‪31%-‬‬ ‫וההמוגלובין עולה גם כן תוך כמה ימים‪ .‬עם זאת עלול‬ ‫להיווצר חסר ברזל כי תוך ימים יש שימוש במאגרי הברזל‬ ‫שהצטברו‪ ,‬ולכן ה‪ MCV -‬עלול להפוך פתאום דווקא לנמוך‬ ‫במקום גבוה‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬יש לזכור שהטיפול בבעיות ההמטולוגיות די פשוט‪,‬‬ ‫אך הטיפול בבעיות הנוירולוגיות ארוך וקשה יותר‪,‬‬ ‫ולפעמים יש בעיות לא הפיכות‪.‬‬ ‫אם רוצים לתת חומצה פולית (טיפול מאוד שכיח לחולים‬ ‫באופן כללי) צריך לזכור לבדוק קודם מה קורה עם ‪ Vit B12‬כי המתן של חומצה פולית אמנם‬ ‫‪53‬‬

‫יתקן את המצב ההמטולוגי (המוגלובין‪ ,‬ה‪ MCV -‬וכו')*‪ ,‬אך הבעיה הנוירולוגית לא יטופלו‪ ,‬ויהיה‬ ‫‪ masking‬של החסר בוויטמין ‪( B12‬שלא יתגלה כך ולא יטופל כראוי)‪.‬‬ ‫*בסופו של דבר במעגל של ויטמין ‪ B12‬וחומצה פולית המטרה היא חומצה פולית‪ ,‬ולכן אם יש‬ ‫טיפול כזה הוא יכול להועיל למע' ההמטולוגית למרות שעדיין יהיה חסר בויטמין ‪.B12‬‬ ‫הבעיה עם חוסר בויטמין ‪ B12‬הוא שלכל אדם שלישי יש ‪ B12‬נמוך ולכן קשה לדעת אם יש חוסר‬ ‫ממשי‪ .‬חשוב לציין שיכולים להיות גם מצבים של ‪ MCV‬תקין עם חוסר בויטמין ‪ B12‬ולא כ"כ‬ ‫יודעים מה לעשות איתם‪.‬‬ ‫הייתה בעיה עם הקיטים של הבדיקות של ויטמין ‪( B12‬חוסר אחידות בין בדיקות קופ"ח להדסה‬ ‫למשל)‪ ,‬אך היום הקיטים קצת יותר טובים‪ ,‬וזה גורם להרבה התעניינות גם בוויטמין ‪ B12‬וגם‬ ‫בחומצה פולית‪ .‬כתוצאה מכך עשו סקרים רבים בעולם‪ ,‬ומצאו שיש הרבה מאוד מקרים של חסר‬ ‫קל של ויטמין ‪ B12‬באוכלוסייה‪ ,‬ואפילו עם ‪ MCV‬תקין או נמוך לפעמים מוצאים חסר של‬ ‫ויטמין ‪.B12‬‬ ‫בישראל‪ ,‬חוסר בויטמין ‪ B12‬נפוץ בכל הקבוצות האתניות (למשל ‪ 22%‬אצל אשכנזים)‪ .‬בזקנים‬ ‫חסר בוויטמין ‪ B12‬נפוץ מאוד‪ ,‬ובהם גם אם יש חסר גבולי הוא עלול לגרום לפגיעה בקוגניציה‪,‬‬ ‫והטיפול (גם ברמה גבולית ולא מאוד נמוכה) יכול כנראה להביא לשיפור רב‪.‬‬ ‫מאוד חשוב שנדע אם החוסר הוא אמיתי או לא (הקיטים כאמור לא מי יודע מה)‪ ,‬כי במידה והוא‬ ‫אמיתי זה אומר שצריך לתת ויטמין ‪ B12‬למשך כל החיים (למשל אם יש בעיה בספיגה)‪ .‬ולכן יש‬ ‫בדיקות ביוכימיות (מטבוליות) שניתן לעשות‪ .‬אם אין ‪ B12‬אזי‪:‬‬ ‫‪B12, folate‬‬ ‫‪ . Homocysteine ‬מכיוון שהריאקציה דורשת גם חומצה‬ ‫‪ Methionine ‬‬ ‫‪methionine _ synthase‬‬ ‫פולית‪ ,‬ההומוציסטאין יעלה גם במחסור בה‪.‬‬ ‫‪B12‬‬ ‫‪ . Methylmalonyl  CoA ‬ה‪ MMA -‬בשתן יעלה רק בחוסר‬ ‫‪Succinyl  CoA ‬‬ ‫‪MMCoA _ mutase‬‬ ‫בוויטמין ‪.B12‬‬ ‫חומצה פולית ‪ -‬נמצאת בטבע בפירות‪ ,‬ירקות וחלב אם וצריך ממנה הרבה יותר ‪ 51 -‬מיקרוגרם‬ ‫ליום‪ .‬היא נספגת היטב (בצורה הרבה יותר קלה ופשוטה מ‪ -‬ויטמין ‪ )B12‬לאורך כל המעי הדק‪,‬‬ ‫אבל המאגר הוא מאוד קטן [‪ 3-5‬מיליגראם] שמספיק לחודשים בודדים – ולכן בד"כ יתפתח חסר‬ ‫בחומצה פולית הרבה לפני שיתפתח חסר ב‪ -‬ויטמין ‪ .B12‬ככל שהירקות יותר ירוקים יש יותר‬ ‫חומצה פולית – לא לקלף מלפפונים! גם בבשר יש חומצה פולית‪ ,‬אך הרבה יותר בירקות‪.‬‬ ‫אטיולוגיה לחוסר בחומצה פולית –‬ ‫‪ ‬עיקר הבעיה הוא כשיש צריכת יתר של הגוף (בהריון‪ ,‬הנקה‪ ,‬מצבים שיש דרישה גדולה ל‪-‬‬ ‫‪ RBC‬כמו בהמוליזה [ואז יש עודף של רטיקולוציטים])‪.‬‬ ‫‪ ‬אנשים שלא אוכלים טוב (בארה"ב יש הרבה אנשים שלא אוכלים הרבה פירות וירקות‪,‬‬ ‫בעיקר אלכוהוליסטים; חומצה פולית גם נהרסת בבישול יתר‪ ,‬ולכן לאנשים שלא יכולים‬ ‫ללעוס ומבשלים הרבה את הירקות יכול להיות חסר של חומצה פולית)‪ ,‬אנשים שמקבלים‬ ‫תזונה ורידית (לכן צריך לתת להם תוספת של חומצה פולית)‪ ,‬שכיח גם בזקנים‪.‬‬ ‫‪ ‬בעיות במעי הדק ‪ ‬בעיות בספיגה‪.‬‬ ‫‪ ‬חולי אפילפסיה שמקבלים הידנטואין (ולכן צריכים לקבל חומצה פולית)‪.‬‬ ‫‪ ‬יכול לקרות גם עקב מחלות אקסטרה‪-‬פוליאטיביות‪.‬‬ ‫הטיפול – כדורים שנספגים מצוין שניתנים למשך כל הזמן הנדרש (למשל לאורך כל ההיריון)‪.‬‬ ‫חשוב לתת חומצה פולית לנשים בהריון – בין היתר מונע מומים בעמוד שדרה כמו ה‪Spina -‬‬ ‫‪( bifida‬רצוי לקחת לפני הכניסה להריון)‪ .‬נמצא ש‪ 51% -‬מהפגיעות ב‪ neural tube -‬בעובר יכולות‬ ‫להימנע ע"י מתן חומצה פולית לפני הכניסה להריון‪ ,‬ולאורך כל ההריון‪ .‬יש הטוענים שיש לתת‬ ‫לנשים לאורך כל גיל הפוריות חומצה פולית‪ ,‬ולא נמצא עד היום מצב של היפר‪-‬וויטמינוזיס של‬ ‫חומצה פולית כמו שקורה בוויטמינים אחרים‪ .‬יש שטוענים שכדאי לתת לכל האוכלוסייה פשוט‬ ‫חומצה פולית במזון‪ ,‬אבל זה בעיתי כי זה יימסך בעיות של חסר בוויטמין ‪.B12‬‬ ‫‪54‬‬

‫כאמור בחוסר חומצה פולית ההומוציסטאין עולה ואילו ה‪ MMA-‬לא עולה‪ .‬הומוציסטאין גבוה‬ ‫(כזכור הוא עולה גם בחוסר בויטמין ‪ B12‬וגם בחומצה פולית) הוא כנראה סמן‪/‬מהווה פקטור‬ ‫סיכון למחלות ווסקולאריות של קרישיות יתר‪ .‬באנשים עם מוטציות ב‪ MTHFR -‬הסובלים‬ ‫מקרישיות יתר לעיתים מטפלים עם חומצה פולית‪.‬‬ ‫כשיש אנמיה שחושדים שהיא מגאלובלסטית עושים קודם כל בדיקה של ויטמין ‪ B12‬וחומצה‬ ‫פולית‪ .‬אם מוצאים שהם נמוכים‪ ,‬עושים את הבדיקה של המתיל‪-‬מאלוניק (יתן תשובה רק לגבי‬ ‫הויטמין ‪ ,)B12‬ושל הומוציסטאין (נותנת תשובה לגבי שניהם)‪.‬‬

‫‪55‬‬

‫הרס דם על רקע אימוני ‪ -‬ד"ר אורלי זליג‬ ‫אורך חיים של כדורית אדומה הוא ‪ 001-021‬יום ולכן ה‪ Turn over -‬היומי של הכדוריות במצב‬ ‫יציב הוא בסביבות ‪( 0%‬ולכן זוהי גם הספירה הנורמאלית של הרטיקולוציטים)‪.‬‬ ‫הריסת התאים וסילוקם ממחזור הדם נעשים בשני מנגנונים‪:‬‬ ‫‪ .0‬מנגנון ה‪ – )senescence( Aging -‬הממברנה של הכדורית האדומה עשויה מפוספוליפידים‬ ‫ואילו הציטופלזמה מכילה בעיקר המוגלובין (שתפקידו לשאת חמצן ולהחזיר פחמן דו‬ ‫חמצני)‪ ,‬ציטוסקלטון ועוד כמות מוגבלת של אנזימים (בעיקר אלו שקשורים לתהליך‬ ‫הגליקוליזה ולמסלול הפנטוזות המזורחנות שתפקידו לשמור על ההמוגלובין מפני נזקים‬ ‫חימצוניים)‪ .‬הכדורית האדומה במהלך חייה עוברת קילומטרים רבים‪ ,‬נתקלת בהרבה‬ ‫חומרים וטוקסינים‪ ,‬בעיקר רדיקאלים חמצוניים‪ ,‬וצריכה לעבור בקפילארות קטנות רבות ‪-‬‬ ‫הקוטר שלה הוא בין ‪ 3-8‬מיקרון שזהו גודל גדול יותר מנימיות הדם (בריאות למשל מדובר‬ ‫ב‪ )1μ -‬ולכן אחת התכונות החשובות של הכדורית ושל הציטוסקלטון (שצמודה לממברנה‬ ‫של התא) הוא הדפורמביליות (הגמישות)‪ .‬התכונה של הדפורמביליות דורשת אנרגיה‪ ,‬וכל‬ ‫מאגר האנזימים של הכדורית האדומה הוא כמובן מאגר סופי (אין חידוש שלו); הכדורית‬ ‫נמתחת ומתכווצת כדי להצליח לעבור בכל מיני מקומות אלא שכל זה דורש אנרגיה לתיקון‬ ‫הנזקים‪ .‬למרות התיקונים‪ ,‬בסופו של דבר יש נזק מצטבר שגורם לכדורית להזדקן ובנוסף‬ ‫ישנה התבטאות של אנטיגנים על הכדורית ועל ידם היא מסומנת למקרופאגים בטחול‬ ‫ככדורית זקנה שצריך לחסל‪.‬‬ ‫‪ .2‬מנגנון רנדומאלי (‪ – )non-age dependent‬כ‪ 0.05%-5% -‬מהתאים עוברים הרס מכאני בגלל‬ ‫כל מיני קטסטרופות שהם פוגשים בדרך (משקעי פיברין‪ ,‬זרימה טורבולנטית וכו') – ז"א‬ ‫הרס שאינו קשור בהזדקנות נורמאלית (בלי קשר לגיל הכדורית)‪ .‬כפי שנראה בהמשך‪,‬‬ ‫בהרבה פתולוגיות ההרס הרנדומאלי הוא זה שגדל כך שחלק ניכר מההרס התאי הוא דווקא‬ ‫במנגנון הרנדומאלי‪.‬‬ ‫אנו עדיין לא יודעים במה מתבטאת אותה הזדקנות עליה מדבר המנגנון ומה גורם לסילוק‬ ‫הכדורית אחרי ‪ 021‬יום‪ .‬ישנן כמה תיאוריות שכנראה כולן נכונות‪:‬‬ ‫‪ .0‬לכדורית האדומה אין גרעין ולכן אין יצירה של אנזימים חדשים כך שבמשך הזמן האנזימים‬ ‫פשוט מפסיקים לפעול‪.‬‬ ‫‪ .2‬מאזן הסידן משתנה (עקב ירידה בפעילות של משאבות וכד')‪.‬‬ ‫‪ .3‬ישנם שינויים בממברנה (למשל שינוי במטען של שטח הפנים)‪.‬‬ ‫‪ .4‬ישנם שינויים ונזקים חימצוניים (כל מיני טוקסינים שמשפיעים על הכדורית)‪.‬‬ ‫‪ .5‬ישנם נוגדנים טבעיים שנמצאים בפלסמה של כולנו אשר יודעים לזהות את השינויים הנ"ל‬ ‫שנוצרים בממברנה של הכדורית כתוצאה מכל הנזקים‪ .‬לאחר הזיהוי הם נקשרים אל‬ ‫הכדורית ומתווכים את הסילוק של הכדורית מהסירקולציה בעיקר על ידי מאקרופאגים‬ ‫(כחלק ממנגנון ההזדקנות) – זה מסביר מדוע רוב הכדוריות הזקנות מסולקות באופן נורמאלי‬ ‫בטחול‪ ,‬לעומת ההרס הרנדומאלי שהוא בתוך כלי הדם‪.‬‬ ‫הצירוף של כל התאוריות הללו מביא בסופו של דבר לנזק מצטבר שמוביל להפרעה בממבראנה‬ ‫ובדפורמביליות (בגמישות) של הכדורית וכתוצאה מכך הכדוריות הללו נלכדות ביתר קלות (בעיקר‬ ‫בטחול‪ ,‬כפי שנראה בהמשך)‪ .‬וכאמור‪ ,‬שינויים אלו הם השינויים שמהווים סיגנל למאקרופאגים‬ ‫של הטחול לכך שהכדורית נועדה לסילוק‪.‬‬ ‫איור של מבנה הכדורית האדומה‪ :‬רואים את הממבראנה עם האנטיגנים שלה שחשופים כלפי חוץ‬ ‫לכל השינויים‪ ,‬והם אלו שמזוהים בהמשך ע"י נוגדנים מתאימים‪ .‬מתחת לממבראנה הליפידית‪,‬‬ ‫כמו בכל תא‪ ,‬יש את הציטוסקלטון‪ ,‬אבל מתוקף הצורך בדפורמביליות כאן יש לציטוסקלטיון‬ ‫מבנה מיוחד‪ ,‬עם קשרים שיכולים להיפתח ולהיסגר‪ ,‬בין השאר כתלות בפעילות האנזימים‪.‬‬ ‫ההרס של הכדורית האדומה יכול להתבצע בשני אתרים‪:‬‬ ‫‪ – Extravascular .0‬מחוץ לכלי הדם – עיקר הרס הכדוריות האדומות (‪ )81-61%‬שעברו את‬ ‫תהליך ההזדקנות לא מתרחש בתוך הכלים אלא מחוצה להם‪ ,‬ע"י מאקרופאגים שמהווים חלק‬ ‫מהמערכת הרטיקולואנדותליאלית‪ ,‬ובתיווך כלל השינויים שתוארו והנוגדנים‪ .‬האיבר שמכיל‬ ‫את עיקר המערכת הזו הוא הטחול ולכן ההרס העיקרי מתרחש בטחול (גם באופן נורמאלי וגם‬ ‫במצבים פתולוגיים)‪ .‬אבל חשוב לציין שהמערכת קיימת גם בכבד וגם בקשרי לימפה‪ .‬בטחול‬ ‫‪56‬‬

‫ישנם סינוסואידים עם ‪ Dead end‬שאליהם הדם מתנקז‪ .‬בדפנות של הסינוסים הללו יש מעין‬ ‫חלונות (‪ )Fenestrate‬מאוד קטנים (יותר קטנים מקוטר הכדורית) וכדי שהכדורית תוכל לצאת‬ ‫היא צריכה להידחק באותו חלון‪ .‬ולכן אם הכדורית צעירה וגמישה היא עוברת בחלון בקלות‬ ‫וממשיכה לדם הפריפרי‪ ,‬ואילו הכדוריות האדומות הזקנות עם חוסר הגמישות ייתקעו‬ ‫בסינוסים שמצופים במאקרופאגים ואז יש סיכוי גדול שהמאקרופאגים יקשרו אליהם ויבצעו‬ ‫את תהליך הפאגוציטוזה (ברגע שהכדורית נתקעת ויש מגע הדוק בינה לבין המאקרופאג‬ ‫האחרון יכול לבלוע אותה)‪ .‬ההמוגלובין שמשתחרר מתוך הכדורית האדומה במנגנון הזה של‬ ‫המאקרופאגים בטחול עובר פירוק סיסטמטי‪ ,‬ואין המוגלובין שמשוחרר לדם‪ .‬בסופו של דבר‬ ‫תוצרי הלוואי שמתקבלים הם‪ :‬בילירובין (תוצר הפירוק של הפורפירין)‪ ,CO ,‬ברזל (הולך חזרה‬ ‫למח‪-‬העצם ושם משמש ליצירה של כדוריות חדשות)‪.‬‬ ‫‪ – Intravascular .2‬הרס ופרגמנטציה של הכדורית בתוך כלי הדם ‪ -‬המשמעות היא שהממברנה‬ ‫מתפרקת במחזור הדם כך שהתכולה של הכדורית (בעיקר ההמוגלובין) נשפך לפלזמה‪ .‬זה‬ ‫מתרחש רק בחלק קטן מהכדוריות האדומות (‪ - 01-21%‬זה אולי מספר מוגזם)‪ .‬אחד הביטויים‬ ‫להרס הכדוריות במחזור הדם הוא הימצאות של המוגלובין בדם – ‪( Hemaglobinemia‬אלא‬ ‫שזהו מצב שבדר"כ לא רואים כי יש מנגנונים יעילים שמסלקים את ההמוגלובין מהדם)‪ .‬כל‬ ‫ההרס במנגנון הזה הוא כמובן לא מבוקר‪ ,‬ולכן כאן יכולות להיגרם הבעיות‪.‬‬ ‫אתר הפירוק תלוי במידה רבה בסוג וחומרת הפגיעה בממברנה‪.‬‬ ‫ה‪( Extravascular hemolysis -‬המבוקר) נעשה בעיקר על ידי המקרופאגים בטחול‪ .‬המקרופאגים‬ ‫מזהים רק כדוריות שעוברות סימון (אופסוניזציה ע"י המערכת החיסונית על ידי נוגדנים או‬ ‫מרכיבי משלים או שינויים אחרים שמתבצעים על הממברנה)‪ .‬המנגנון‬ ‫שבעזרתו המאקרופאגים מזהים את הכדוריות כולל את הנוגדנים‪ ,‬אך‬ ‫חוץ מהרצפטורים לנוגדנים על המאקרופאגים יש רצפטורים גם‬ ‫לאנטיגנים שונים שהם תוצרים של פתולוגיות שונות שמתרחשות‬ ‫בכדוריות האדומה‪ .‬המאקרופאג קושר את הכדורית אליו ‪ ‬הקישור‬ ‫גורם לשפעול המאקרופאג ואז‪:‬‬ ‫‪ ‬בסופו של דבר בליעה של הכדורית ופירוקה‪.‬‬ ‫‪ ‬במקרים מסויימים (התמונה האמצעית) רואים שרק חלק מהכדורית‬ ‫נאכלת ע"י המאקרופאג‪ ,‬וחלקה משתחרר – והתוצר הוא מיקרו‪-‬‬ ‫ספרוציט‪ .‬זה אופייני ל‪ ,AIHA -‬ולכן רואים בה ספרוציטים‪.‬‬ ‫‪ ‬המנגנון הנדיר בהרבה – המאקרופאג משופעל ע"י החומרים השונים‬ ‫שעל הכדורית האדומה‪ ,‬אך לא בולע אותה אלא מפריש חומרים טוקסיים שהורסים את‬ ‫הכדורית (‪.)ADCC‬‬ ‫בסופו של דבר מהכדורית המפורקת מקבלים‪:‬‬ ‫‪ CO .0‬שמסולק ע"י הריאות‪.‬‬ ‫‪ .2‬ברזל (מטבעת ה‪ )Heme -‬שמשוחזר על ידי המקרופאג‪ .‬מעל ‪ 61%‬מהברזל שמשמש את מח‪-‬‬ ‫העצם ליצירת כדוריות אדומות מקורו בכדוריות אחרות שנהרסו‪.‬‬ ‫‪ .3‬בילירובין לא מצומד – תוצר של קבוצת הפורפירין (טבעות טטרה‪-‬פירוליות של ההם) – כאשר‬ ‫מהמקרופאג הוא עובר לכבד ומסולק דרך מערכת המרה‪.‬‬ ‫אם הפגיעה היא משמעותית וקשה (זה קורה בדר"כ במצבים פתולוגיים) ההרס יהיה‬ ‫‪ Intravascular‬למשל‪:‬‬ ‫‪ – March hemoglobinuria .0‬אצל רצי מרתון בגלל מגע חזק בין כף הרגל למשטח הריצה יש‬ ‫"דפיקה" של כדוריות דם שעוברות בנימיות בכפות רגליים והרס שלהן כבר בתוך כלי הדם‪.‬‬ ‫‪ – Prosthetic valve .2‬כאשר יש מבנה מכאני בגוף (כמו מסתם תותב) הוא יכול לתפוס בתוכו‬ ‫כדוריות ולשבור אותן‪.‬‬ ‫‪ .3‬הפרעה במערכת המשלים שגורמת לליזיס מאסיבי בכלי הדם‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬במקרים הפחות קשים כאשר הפגיעה היא פחות משמעותית אזי הסיכוי להרס תוך‬ ‫כלי הוא יותר קטן והכדורית בסופו של דבר נתקעת בטחול (‪.)Extravascular‬‬ ‫לסיכום ‪ -‬סוג הפגיעה הממבראנלית קובע את מקום הפירוק של הכדורית‪.‬‬ ‫‪57‬‬

‫מה קורה בהמוליזה תוך כלית (‪ ?)Intravascular hemolysis‬אמרנו שהחלק החשוב בהמוליזה‬ ‫האקסטרה‪-‬ואסקולארית הוא הבקרה על כל תוצרי הפירוק‪ .‬כאן לעומת זאת כל התכולה של‬ ‫הכדורית משוחררת לדם – ז"א בעיקר המוגלובין‪ ,‬אך גם אנזימים למשל‪ .‬המוגלובין חופשי‬ ‫בסרום הינו טוקסי‪ ,‬בעיקר בגלל ספיחת מולקולות של ‪( NO‬מולק' שנמצאות בין השאר על דופן‬ ‫כלי הדם‪ ,‬שאחד מתפקידיהן החשובים הוא הרפייה של כלי הדם)‪ ,‬ולכן יש פגיעות באיברים‬ ‫וסקולארים (אך לא רק) ומופיעות תופעות כמו כיבים ברגליים‪ ,‬יל"ד ריאתי‪ ,‬קרישיות יתר ועוד‪.‬‬ ‫בגלל שההמוגלובין החופשי כ"כ טוקסי יש בדם מנגנונים להגנה על כלי הדם מפני מצב כזה‪:‬‬ ‫ההמוגלובין מתפרק בפלזמה והופך מטטרמר לשני דימרים (דימר של שרשראות ‪ α‬ודימר של‬ ‫שרשראות ‪ – β‬לפי השקף דימרים ‪ )αβ‬כאשר כל דימר מכיל שתי קבוצות ‪( Heme‬שמכילות‬ ‫ברזל)‪ .‬ההמוגלובין החופשי הוא מולקולה טוקסית ולכן יש בפלזמה חלבון שנקרא ‪Haptoglobin‬‬ ‫שקושר את ההמוגלובין (התפקיד היחיד שמוכר לחלבון הזה כיום)‪ .‬ה‪ Haptoglobin -‬מיוצר על‬ ‫ידי הכבד ונשלח לפלזמה‪ .‬זהו חלבון ‪( Acute phase reactant‬כלומר הוא בדר"כ עולה במצבי‬ ‫דלקת)‪ .‬כמו כן‪ ,‬יש לו אפיניות קשירה גבוהה להמוגלובין כך שההמוגלובין החופשי בפלזמה נקשר‬ ‫אליו והקומפלקס מפונה במהירות לכבד‪.‬‬ ‫כמויות ההפטוגלובין שיש בדם מסוגלות להתמודד עם כמויות הכדוריות האדומות שמתפרקות‬ ‫בתוך כלי הדם באופן נורמאלי‪ ,‬אך במצבים פתולוגיים (למשל ב‪)Intravascular hemolysis -‬‬ ‫כאשר המלאי של ה‪ Haptoglobin -‬בפלזמה מדלדל (כי הוא נקשר להרבה המוגלובין חופשי)‬ ‫והכבד לא מספיק לייצר ‪ Haptoglobin‬חדש אזי יהיה מצב שבו נראה המוגלובין חופשי בסרום‬ ‫(שלא קשור ל‪ .)Haptoglobin -‬ההמוגלובין החופשי הוא מולקולה קטנה שמסוגלת לעבור‬ ‫פילטרציה דרך הכליה (בניגוד לקומפלקס המוגלובין‪-‬הפטוגלובין)‪ .‬בשלב הראשון ההמוגלובין‬ ‫בכליה מתנהג כמו גלוקוז כך שבדר"כ יש ספיגה מחדש כבר ב‪ ,Proximal tubules -‬אך כאשר‬ ‫הכמות היא מאוד גדולה נראה יציאת המוגלובין חופשי אל תוך השתן שיקבל צבע חום‪/‬אדום‬ ‫("צבע קולה") – מצב זה נקרא ‪( Hemoglobinuria‬אחד הסימנים הקלאסיים להמוליזה תוך‪-‬‬ ‫כלית)‪.‬‬ ‫יכול להיות גם מצב שבו ההמוגלובין החופשי עבר פילטרציה בכליה אבל הטובולים הצליחו לספוג‬ ‫את כל ההמוגלובין ולכן לא מזהים בשלב זה המוגלובין בשתן‪ .‬אולם נשאר ברזל בתאי האפיתל‬ ‫של הטובולים בכליה (החלבון עצמו וה‪ Heme -‬פורקו וסולקו(‪ .‬תאי האפיתל הללו מתים בשלב‬ ‫מסוים ונופלים לשתן‪ .‬בשלב זה אם ניקח את השתן אנו נראה שאותם תאי אפיתל בצביעה לברזל‬ ‫אכן מכילים ברזל – מצב זה נקרא ‪ .Hemosidenuria‬מצב זה גם כן יהווה הוכחה לכך שיש או‬ ‫היה תהליך של המוליזה ‪( Intravascular‬בד"כ מדובר בהמוליזה לא כ"כ קשה)‪.‬‬ ‫ההמוגלובין החופשי בדם יכול גם לעבור מהר מאוד חמצון למצב של ‪ Methemoglobin‬שהוא‬ ‫מולקולה לא יציבה שמתפרקת לגלובינים ולקבוצת ה‪ .Heme -‬ה‪ Heme -‬היא מולקולה לא‬ ‫מסיסה ב‪ pH -‬של הפלזמה ולכן היא בעצמה נספחת לחלבונים שונים בפלזמה למשל‬ ‫‪ Hemopexin‬שנקשר ל‪ ,Heme -‬מנטרל אותו‪ ,‬ומועבר לכבד‪ .‬מה שלא נקשר להמופקסין יכול‬ ‫להיקשר לאלבומין (שמנטרל מעט את היכולת הטוקסית של ה‪ )Heme -‬ובהמשך להיקשר ל‪-‬‬ ‫‪ Hemopexin‬ומשם לכבד‪.‬‬ ‫מכל הסיפור הנ"ל הכי חשוב לזכור ש‪:‬‬ ‫‪58‬‬

‫‪ .0‬המוגלובין הוא מולקולה טוקסית ולכן יש מנגנונים רבים לסלקה‪.‬‬ ‫‪ .2‬ה‪ Hemoglobinuria -‬וה‪ Hemosidenuria -‬הן מדדים שעוזרים לנו להבין מצבים פתולוגיים‪.‬‬ ‫במצב קשה של המוליזה תוך כלית נראה המוגלובינוריה (ואז נראה ממש שינוי בצבע השתן)‪,‬‬ ‫ואילו במצב ביניים שבו לא נראה המוגלובינוריה‪ ,‬נראה המוסידנוריה (כאן דרושה צביעה‬ ‫מיוחדת כדי לראות זאת‪ ,‬ולכן צריך לחשוב על זה)‪.‬‬ ‫לפני שנעבור לאנמיות ההמוליטיות האוטואימוניות – ‪ Autoimmune hemolytic anemia‬נחזור‬ ‫קודם על כמה עקרונות כלליים באימונולוגיה‪:‬‬ ‫למערכת החיסונית יש מטרה אחת חשובה והיא לדעת לזהות ולהיפטר מכל מיני גורמים זרים‬ ‫לגוף (זיהומיים ואחרים) ולכן אחת התכונות העיקריות היא הסבילות החיסונית‪ .‬המערכת חייבת‬ ‫להבחין בין אנטיגנים עצמיים לאנטיגנים זרים‪ .‬חשוב שהמערכת תדע להגיב לאנטיגנים זרים אבל‬ ‫גם לדעת שלא להגיב לאנטיגנים עצמיים כי אז היא עלולה לגרום לנזק (אוטואימוני)‪.‬‬ ‫ב‪ AIHA -‬יש פגיעה ביכולת של המערכת החיסונית להבחין בין עצמי לזר‪ ,‬כאשר על הכדורית‬ ‫האדומה יש אנטיגנים פולימורפיים שיכולים להוות "מטרה" למערכת החיסונית‪ ITP[ .‬היא מחלה‬ ‫המטולוגית נוספת שבה יש הפעלה אוטואימונית‪ ,‬הפעם כנגד טסיות הדם]‪.‬‬ ‫גורם חשוב נוסף במערכת החיסונית הוא הנוגדנים – כזכור יש ‪ 5‬קבוצות נוגדנים (‪,IgM ,IgG‬‬ ‫‪ IgE ,IgA‬ו‪ .)IgD -‬אנו נתרכז בעיקר ב‪ IgG -‬וב‪.IgM -‬‬ ‫נוגדן ה‪ IgG -‬מורכב משתי שרשראות כבדות ושתי שרשראות קלות‪ .‬את ה‪ IgG -‬מחלקים לחלק‬ ‫הוריאבילי (החלק ה‪ Fab -‬שמזהה את האנטיגן) ולחלק הקבוע (החלק ה‪ )Fc -‬שיש לו שני‬ ‫תפקידים‪:‬‬ ‫‪ ‬להיקשר ל‪( Fc receptor -‬שנמצא על מאקרופאג ועל כל התאים הבולעניים)‪.‬‬ ‫‪ ‬שפעול משלים ‪ -‬היכולת שלו לקשור ולהפעיל את מערכת המשלים‪ .‬נוגדני ‪ IgG‬הם פחות‬ ‫יעילים מ‪ IgM -‬בהפעלת מערכת המשלים אך הם בהחלט מסוגלים לכך‪.‬‬ ‫ישנם ‪ 4‬סוגי ‪ IgG‬ששונים ביניהם בחלק ה‪ Fc -‬ולכן יש הבדלים ביניהם לגבי ‪ 2‬התפקידים הנ"ל‬ ‫(קרי היכולת להיקשר למאקרופאג והיכולת להפעיל את מערכת המשלים)‪.‬‬ ‫ה‪ IgG -‬היא מולקולה קטנה עם ‪ 2‬אתרי קישור וכאשר הנוגדן נקשר לכדורית האדומה היא לא‬ ‫"מרגישה" את זה והיא ממשיכה להסתובב בסירקולציה ולהיות פונקציונאלית לחלוטין אבל‬ ‫כאשר הכדורית תגיע לטחול היא תזוהה טוב יותר (עקב האופסוניזציה שנעשתה ע"י הנוגדנים)‬ ‫ע"י המאקרופאגים [תהליך הפאגוציטוזה יהיה יעיל יותר]‪.‬‬ ‫הנוגדן החשוב השני הוא נוגדן ה‪ :IgM -‬בניגוד ל‪ IgG -‬זוהי מולקולה גדולה‪ ,‬עם ‪ 5‬תת יחידות‬ ‫(פנטמר‪ ,‬שכל אחת מתת‪-‬היחידות שלו דומה מאוד ל‪ ,)IgG -‬עם ‪ 01‬אתרי קשירה‪ ,‬ובגלל המבנה‬ ‫הזה כאן ה‪ Fc receptor -‬לא יכול להיקשר (רצפטור ה‪ Fc -‬שעל המאקרופאג מכוון בעיקר‬ ‫לנוגדני ‪ ,IgG‬ופחות ל‪ .)IgM -‬מצד שני המבנה המורכב הזה גורם לכך שחלק ה‪Fc -‬המשותף‬ ‫(במרכז) הוא מאוד פוטנטי בהפעלת מערכת המשלים (יותר מה‪ >= IgG -‬כאן תהיה המוליזה‬ ‫תוך‪-‬כלית רבה‪.‬‬ ‫המשמעות של צורת ה‪ IgM -‬היא בכך שלהבדיל מה‪ IgG -‬שגורם "רק" לאופסוניזציה הרי שכאן‬ ‫ה‪ IgM -‬בגלל גודלו יכול לעשות אגלוטינציה (צימוד) של כדוריות אדומות לאחר שהוא נקשר‬ ‫אליהן [ לכדוריות יש מטען חשמלי שלילי שגורם לכוחות דחייה בין הכדוריות ולכן האגלוטינציה‬ ‫לא מתרחשת באופן ספונטאני]‪.‬‬

‫‪59‬‬

‫גורם חשוב נוסף הוא מערכת המשלים – זוהי מע' חלבונים שנמצאת בפלזמה ומופעלת בצורת‬ ‫‪( Cascade‬מפל)‪ .‬מבחינתנו חשוב רק המנגנון הקלאסי (שהוא הפעלה באמצעות נוגדנים) – הפעלה‬ ‫של ‪   C1‬על ידי הפעלה של ‪ C2‬ו‪ C4-‬יש שפעול של ‪  C3‬בשלב זה יכולה להיות‬ ‫אינאקטיבציה של ‪ C3‬ע"י גורמים מסוימים בפלזמה אולם במידה וזה לא קורה יש יצירה של ‪C5‬‬ ‫‪( convertase‬או בשמו האחר ‪  )C4b2b3b‬הפעלה של המשך המפל (‪ )C5-C9‬שבסופו של דבר‬ ‫גורם לחור בממברנה (במקור של חיידקים) ולליזיס (הבעיה שבאנמיה האוטואימונית הזו הליזיס‬ ‫יתבצע על הכדורית האדומה)‪.‬‬ ‫ב‪ AIHA -‬כאשר ה‪ C3 -‬נקשר לממברנה של הכדורית האדומה (זהו הצומת החשוב) הוא פועל‬ ‫בשני אופנים‪:‬‬ ‫אם ה‪ C3 -‬הוא לא בכמות גדולה הוא מהווה אופסונין לרצפטורים ל‪ C3 -‬שנמצאים על‬ ‫‪.0‬‬ ‫המאקרופאג (אלו רצפטורים פחות יעילים מה‪ Fc receptors -‬אך הם עדיין הופכים את‬ ‫הפאגוציטוזה ליותר יעילה)‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬אם יש שפעול מאסיבי של המשלים ויש הרבה ‪ C3‬על הכדורית האדומה הוא‬ ‫‪.2‬‬ ‫יכול להיות להמשיך את הקסקאדה של ‪ )MAC( C5-C9‬שתביא בסופו של דבר ל‪-‬‬ ‫‪.Intravascular hemolysis‬‬ ‫‪AIHI‬‬ ‫מחלת האנמיה ההמוליטית האוטואימונית (‪ )AIHA‬היא למעשה קבוצת מחלות שבה יש נוגדנים‬ ‫עצמיים כנגד הכדורית האדומה שגורמת לקיצור חיי הכדורית‪ .‬לכל מחלה יש הסתמנות שונה ולכן‬ ‫גישה טיפולית שונה‪ .‬אחת הדרכים היותר מקובלות לחלק את המחלות היא‪:‬‬ ‫• ‪Warm type AIHA‬‬ ‫• ‪Cold type AIHA‬‬ ‫• ‪Mixed Type AIHA‬‬ ‫• ‪Paroxysmal Cold Hemoglobinuria‬‬ ‫‪:Warm type‬‬ ‫זוהי המחלה השכיחה ביותר מבין המחלות הנ"ל‪ .‬השכיחות היא ‪ 0:81,111‬לשנה‪ .‬היא מעט יותר‬ ‫שכיחה בנשים (אחת הסיבות היא שהיא מופיעה הרבה פעמים עם מחלות אחרות כמו ‪ SLE‬שהיא‬ ‫מחלה בעיקר של נשים)‪.‬‬ ‫המחלה תוארה בכל הגילאים (המחלה קיימת באופן נדיר גם בילדים ותינוקות)‪ ,‬אך עיקר‬ ‫ההיארעות היא מגיל העמידה והלאה‪ .‬ב‪ 31-51% -‬מהמקרים המצב הוא אידיופתי (לא מוצאים‬ ‫מחלה נוספת מלבדה)‪ ,‬אך ב‪ 51-31% -‬מהמקרים המחלה היא משנית למחלה נוספת (לרוב מדובר‬ ‫על עוד מחלה אוטואימונית‪ ,‬ובד"כ מודבר ב‪ SLE -‬מה שמסביר מדוע בד"כ מדובר בנשים ובגיל‬ ‫העמידה‪ ,‬אבל היא שניונית גם למחלות המטולוגיות אחרות בעיקר ‪ CLL‬ולימפומה) או מצב‬ ‫שהוא ‪.Drug induced‬‬ ‫השם של המחלה נובע מכך שאופטימום הפעולה של הנוגדנים העצמיים לכדוריות הוא טמפרטורת‬ ‫הגוף (קרי ‪ 33‬מעלות)‪ .‬ברוב המכריע של המקרים מדובר על נוגדנים שהם‪:‬‬

‫‪61‬‬

‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬

‫מסוג ‪( IgG‬ז"א שבמבחנה לא נראה כלום כי הכדוריות לא עוברות אגלוטינציה‪ ,‬ושעיקר‬ ‫ההמוליזה תהיה חוץ‪-‬כלית‪ ,‬וזה גם יכתיב את הטיפול)‪.‬‬ ‫פוליקלונאליים (כלומר יש הרבה קלונים שונים של תאי ‪ B‬שמייצרים את הנוגדנים)‪.‬‬ ‫בנוסף לכך‪ ,‬הנוגדנים הם ‪ Panagglutinin‬קרי הם נקשרים לאזורים שמשותפים לכל‬ ‫הכדוריות האדומות אצל האנשים השונים‪ .‬למעשה‪ ,‬הכדורית האדומה מכילה אנטיגנים‬ ‫(חלבונים וסוכרים) שרובם מונומורפים וחלקם פולימורפים (כלומר שיש הבדלים בין האנשים‬ ‫השונים)‪ .‬ביותר מ‪ 31% -‬מהמקרים הנוגדנים מופנים נגד מערכת ה‪ Rh -‬של קבוצות הדם‪.‬‬ ‫נוגדנים כאלה לא יגיבו עם כדוריות ה‪ Rh null -‬שהן נדירות מאוד (זה לא –‪ RH‬שמתייחס רק‬ ‫להיעדר אנטיגן ‪ )RhD‬חלבון ה‪ Rh -‬הוא חלבון שנמצא על פני כל כדורית אדומה ויש לו מבנה‬ ‫בסיסי אחיד‪ ,‬אך בתוכו יש נקודות מסויימות שמשתנות בין אדם לאדם (זהו חלבון שאנו לא‬ ‫יודעים מה המשמעות שלו)‪ .‬אמנם יש לו חלק פולימורפי (שינוי בכמה חומצות אמינו בין‬ ‫אנשים שונים)‪ ,‬אבל יש לו חלקים זהים וכנגד אותם אזורים מופנים הנוגדנים העצמיים‪ .‬לכן‬ ‫אם ניקח כדוריות מ‪ 0111 -‬אנשים שונים ונגיב אותם עם אותם נוגדני ‪ Warm type‬הם יגיבו‬ ‫עם כולם (‪ .)Panagglutinin‬זה אומר שאם נרצה לתת עירוי דם אנחנו בבעיה כי הנוגדנים‬ ‫יגיבו גם עם הכדוריות האדומות שבעירוי הדם‪.‬‬

‫פתוגנזה – המחשבה היא שמדובר על מצב שנקרא "‪ - "Immune-dysregulation‬בכל אחד‬ ‫מאיתנו יש תאי ‪ B‬אוטו‪-‬ריאקטיבים שמייצרים נוגדנים עצמיים‪ .‬תאים אלו נמצאים תחת בקרה‬ ‫של תת‪-‬אוכלוסיות של תאי ‪ T‬סופרסוריים‪ ,‬ולכן באופן נורמאלי הם לא ייצרו את הנוגדנים הללו‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬באנשים מסוימים‪ ,‬כנראה על רקע תורשתי‪ ,‬אותן תת אוכלוסיות של תאי ‪ T‬סופרסיבים‬ ‫אינן תקינות ומוסר העיכוב מעל תאי ה‪ B -‬האוטו‪-‬ריאקטיבים וכך הם מייצרים את הנוגדנים‬ ‫העצמיים נגד הכדוריות האדומות‪ .‬מהסיבה הזו ברור מדוע במצב הזה מדובר בד"כ בתאים‬ ‫פוליקלונאליים (הבעיה היא בתאי ה‪ ,T -‬ולא בתאי ה‪ B -‬עצמם)‪.‬‬ ‫כזכור‪ ,‬הנוגדנים מסוג ‪ IgG‬נקשרים לכדורית האדומה ובגלל שהם קטנים הם לא גורמים‬ ‫לאגלוטינציה אבל ברגע שהם מגיעים לטחול ונפגשים עם המאקרופאגים הם נקשרים ל‪Fc -‬‬ ‫‪ receptor‬שעל המאקרופאג והכדורית עוברת המוליזה‪ .‬לכן הבעיה היא בעיקר ‪,Extravascular‬‬ ‫אולם אם מדובר ב‪ IgG -‬המתאים שמפעיל גם ‪ C3‬יכולה להיות קצת ‪Intravascular Hemolysis‬‬ ‫עקב הפעלה של מערכת המשלים (הוא עושה את זה פחות טוב)‪ .‬בנוסף לכך‪ ,‬במידה וה‪IgG -‬‬ ‫מפעיל את מערכת המשלים והכדורית מצופה גם ב‪ C3 -‬הרי שיש כאן ציפוי כפול (הן של ‪ C3‬והן‬ ‫של ‪ C3 ,Fc‬מבצע הפעלה הרבה יותר פוטנטית של מערכת המשלים) ולכן ההמוליזה היא חמורה‬ ‫יותר בצורה משמעותית (אפקט סינרגיסטי)‪.‬‬ ‫מבחינה קלינית‪:‬‬ ‫‪ .0‬באופן עקרוני‪ ,‬לא בהכרח תהיה המוליזה או שתהיה המוליזה קלה ומח העצם יצליח לעשות‬ ‫קומפנסציה ולכן לא בהכרח נראה אנמיה‪ .‬אנו נראה אנמיה רק בהמוליזה משמעותית כאשר‬ ‫מח העצם לא יוכל לעמוד בקצב ההרס (מח העצם יכול לפעול עד פי ‪ 5‬מהיכולת הרגילה שלו‬ ‫ולפצות על ההמוליזה)‪ .‬ובמקרה זה נראה חולשה‪ ,‬פלפיטציות‪ ,‬עייפות‪ ,‬קוצר נשימה‪,‬‬ ‫סחרחורת וכד'‪.‬‬ ‫‪ .2‬סימפטום קליני טיפוסי נוסף הוא הצהבת (כתוצאה מהמטבוליזם של קבוצת ה‪Heme -‬‬ ‫לבילירובין)‪ .‬חומרת הצהבת היא בקורלציה לחומרת ההמוליזה‪.‬‬ ‫שני הסימנים האלו קיימים בכל אנמיה המוליטית‪.‬‬ ‫‪ .3‬בהמוליזה קשה או ממושכת אנו נראה ‪( Splenomegaly‬כי ההרס מתבצע בטחול) בערך אצל‬ ‫שליש מהחולים‪ .‬ז"א שזה מאפיין לא מאוד טיפוסי‪ ,‬אלא אם ההמוליזה מאוד סוערת‬ ‫ואקוטית‪ .‬אם ההגדלה מאוד משמעותית זה יכול להביא גם לכאב (בעיקר עקב המתיחה של‬ ‫הקפסולה של הטחול)‪.‬‬ ‫הסימפטומים יכולים להתפתח באופן מהיר או איטי (תלוי בהמוליזה) כאשר קצב ירידת‬ ‫ההמוגלובין יקבע את הסימפטומים‪ .‬כמו כן החומרה תלויה גם במצבו הבסיסי של החולה (למשל‬ ‫אדם עם בעיה לבבית קודמת יראה סימנים מוקדמים יותר וחמורים יותר)‪.‬‬ ‫מה קובע את קצב ההמוליזה?‬ ‫‪ .0‬אפיניות (אבידיטי) הנוגדן לכדורית האדומה‪.‬‬ ‫‪61‬‬

‫‪ .2‬כמות הנוגדנים (נבדק בטיטר)‪.‬‬ ‫‪ .3‬באיזה תת קבוצה של נוגדני ‪ IgG‬מדובר (כאשר ההבדל הוא כמובן בחלק ה‪ .)FC -‬כאשר‪:‬‬ ‫‪ ‬לגבי הפעלת מערכת המשלים ה‪ IgG1 -‬הוא הפוטנטי ביותר‪.‬‬ ‫‪ ‬לגבי הקשירה ל‪ Fc receptor -‬של המאקרופג ה‪ IgG3 -‬הוא הפוטנטי ביותר‪.‬‬ ‫לכן בסופו של דבר כאשר רואים המוליזה משמעותית בד"כ נוגנים מסוג ‪ IgG1‬ו‪ IgG3-‬הם אלו‬ ‫שיגרמו לה‪.‬‬ ‫אבחון מעבדתי (להלן סימנים שיופיעו בכל אנמיה המוליטית)‪:‬‬ ‫‪ .0‬ספירת הדם מראה לנו שיש אנמיה (בדר"כ ‪ Normocytic‬אבל היא יכולה להיות גם‬ ‫‪ Macrocytic‬בגלל ה‪[ Reticulocytosis -‬בגלל שמח‪-‬העצם עובד ‪.)]Full time‬‬ ‫‪ .2‬במשטח הדם נראה ‪ Reticulocytes‬וגם ‪( Spherocytes‬המבנה של הכדורית האדומה‬ ‫הנורמאלית הוא דיסקואידי‪ ,‬ואילו ה‪ Spherocyte -‬הוא תא אדום קטן שאיבד את המבנה‬ ‫הדיסקואידי ובמשטח רואים עיגול ללא חיוורון מרכזי‪ .‬הסיבה ליצירת ה‪ Spheroytes -‬היא‬ ‫שברגע שהתא מאבד חלק מהממבראנה בזמן הפאגוציטוזה אז היחס בין שטח התא לממברנה‬ ‫משתנה – כלומר מדובר בתוצרי פאגוציטוזה לא מלאה)‪ .‬במצב הזה רואים בעיקר‬ ‫מיקרוספרוציטים‪ ,‬כי מדובר רק בחלקי כדוריות אדומות‪ .‬כאשר רואים מיקרוספרוציטים‬ ‫כאלו במשטח זה רמז חשוב לכך שהסיבה להמוליזה היא פאגוציטוזה‪.‬‬ ‫‪ .3‬בבדיקות ביוכימיות – ‪ LDH‬גבוה (אנזים שמהווה מדד להרס רקמות בכלל‪ ,‬אבל גם של‬ ‫‪ .)RBCs‬ירידה ב‪( Haptoglobin -‬החלבון שנקשר להמוגלובין החופשי‪ .‬הוא יהיה נמוך כמובן‬ ‫בהמוליזה ‪ ,Intravascular‬אך מסתבר שגם ב‪ Extravascular -‬מסיבה שלא ממש ברורה –‬ ‫אפשר להציע מיקרוספרוציטים שנהרסים ו‪ ADCC -‬שכאמור גם משמש כחלק מההרס)‪ .‬כמו‬ ‫כן תהיה עליה בבילירובין הבלתי ישיר (קרי הבילירובין שעוד לא עבר קוניוגציה בכבד לפני‬ ‫סילוקו במרה)‪.‬‬ ‫‪ .4‬באופן נדיר במקרים סוערים אפשר לראות ‪ Hemoglobinemia‬ו‪.Hemoglobinuria-‬‬ ‫‪ 4‬הסמנים שמסומנים בקו הם הטטראדה האבחנתית להמוליזה (בניגוד למחסור בדם;‬ ‫ההפטוגלובין הוא הבדיקה הרגישה מכולן)‪ ,‬והשלב הבא יהיה הבירור באיזו המוליזה מדובר –‬ ‫ביצוע מבחן ‪ ,direct antiglobulin test – Coombs‬שהוא הבדיקה האבחנתית ל‪( AIHA -‬ז"א‬ ‫להמוליזה עקב בסיס אימוני)‪.‬היא בודקת נוכחות נוגדנים או משלים על הכדורית האדומה‪.‬‬ ‫כל זה אומר שיש כאן המוליזה אבל איך נדע שהרקע הוא אוטואימוני?‬ ‫‪ .Direct antiglobulin test (Direct Coomb's test) .0‬הבדיקה הזו מדגימה נוכחות של נוגדני‬ ‫‪ IgG‬ו‪/‬או ‪ C3‬על הכדורית האדומה‪ .‬לוקחים כדוריות אדומות של הנבדק ומוסיפים לתרחיף‬ ‫ריאגנט שנקרא ‪( anti-human globulin‬כלומר נוגדנים כנגד ה‪ IgG -‬האנושי)‪ .‬ברגע שהם‬ ‫מזהים את הנוגדן על הכדורית האדומה הם נקשרים אליו והפעם הם מצליחים לגרום‬ ‫לאגלוטינציה שאפשר לראות בעין בבנק הדם (כזכור ה‪ IgG -‬לבדו לא היה מסוגל ליצור‬ ‫אגלוטינציה כי הוא היה קטן מדי)‪ .‬באותה דרך אפשר לזהות גם נוכחות של ‪ C3‬על הכדורית‬ ‫האדומה (כאן נוסיף נוגדנים כנגד המשלים‪ ,‬וגם כאן נראה במבחנה אגלוטינציה)‪ .‬תמיד בודקים‬ ‫גם ‪ IgG‬וגם ‪.C3‬‬ ‫‪ – Indirect Coomb's test .2‬ב‪ 61% -‬מהחולים נמצאים הנוגדנים העצמיים גם בתוך הסרום ולא‬ ‫רק על הכדורית האדומה (בעיקר אצל אנשים עם טיטר גבוה) וזה מה שהבדיקה בודקת‪ .‬ז"א‬ ‫שהמבחן הזה הוא מבחן עקיף שמהווה אולי מדד לחומרה‪.‬‬ ‫הטיפול‪:‬‬ ‫‪ .0‬אם האנמיה היא סמפטומטית ומשמעותית‪ ,‬ובנוסף מדובר על חולה עם מחלת לב‪/‬ריאות‪ ,‬אזי‬ ‫אין ברירה ונותנים עירוי דם‪ .‬אולם זוהי בעיה כי הנוגדנים יקשרו גם לכדוריות ממנת העירוי‬ ‫דם ויהרסו אותם (הם הרי פאן‪-‬אגלוטינין)‪ ,‬אבל אין ברירה ולא צריך לחשוש מכך – זה יקנה‬ ‫את הזמן לעשות את כל הטיפולים האחרים שאנו נותנים כנגד ‪( AIHA‬בין השאר חיפוש מחלת‬ ‫הרקע – נק' הבאה)‪.‬‬ ‫‪ .2‬כאמור‪ ,‬בחלק ניכר מהחולים (עד ‪ )31%‬המחלה מלווה מחלות אחרות ולכן חשוב שאחרי‬ ‫שעשינו אבחנה של המחלה נעשה בירור מקיף לטיפול במחלות אחרות וייתכן שטיפול באותה‬ ‫מחלה אחרת יעזור לטיפול במחלת האנמיה ההמוליטית האוטואימונית‪.‬‬ ‫‪62‬‬

‫השאיפה בטיפול היא לסלק את התהליך הפתולוגי האוטואימוני‪ ,‬אך אנו לא מסוגלים להיות כל‬ ‫כך ספציפיים ולכן אנו מדכאים את כל מע' החיסון (וזה כמובן מוביל לפגיעות לזיהומים)‪.‬‬ ‫טיפולים נוספים‪:‬‬ ‫‪ .0‬אחת מאבני הבניין היא טיפול בחומצה פולית (אבן בניין חשובה בבניית ה‪ )RBCs -‬משום‬ ‫שברגע שיש המוליזה יש צריכה גבוהה של חומצה פולית ולכן יכולה להיות החמרה של האנמיה‬ ‫אם לא נספק כמות גבוהה בהתאם‪ .‬טיפול כזה הוא מרכיב בכל מצב של המוליזה כיוון שמאגר‬ ‫החומצה הפולית הוא יחסית קטן‪ ,‬וכאשר מח‪-‬העצם מגוייס לייצור מוגבר זה יכול לחסל את‬ ‫המאגרים‪ ,‬דבר שיגביר את האנמיה [מח‪-‬עצם בריא יכול לייצר פי ‪ 5-3‬מהייצור הרגיל של‬ ‫ההומאוסטזיס‪ ,‬ולכן כאשר רואים אנמיה משמעות הדבר היא שההרס היה יותר גדול מכך כי‬ ‫מח‪-‬העצם גוייס לייצור יתר‪ ,‬וגם זה לא הספיק]‪.‬‬ ‫‪ .2‬הטיפול בדיכוי מע' החיסון הוא בעיקר בטיפול הראשוני ע"י סטרואידים שגורמים ל‪:‬‬ ‫‪ ‬לאפקט מיידי על ייצוב הממברנה‪.‬‬ ‫‪ ‬דיכוי מערכת המשלים‪.‬‬ ‫‪ ‬דיכוי פעילות המקרופאג‪.‬‬ ‫‪ ‬בשלב מאוחר יותר גם דיכוי יצירת הנוגדנים‪.‬‬ ‫(הבעיה היא כמובן תופעות הלוואי הקשות)‪ .‬חשוב לציין שלפעמים לוקח כמה שבועות עד‬ ‫שהסטרואידים משפיעים ( בחלק מהמקרים הם לא עוזרים או שהחולה לא מסוגל להמשיך‬ ‫בגלל תופעות הלוואי)‪.‬‬ ‫‪ .3‬אם הסטרואידים לא עוזרים‪ ,‬הטיפול השניוני הנפוץ הוא כריתת הטחול ‪ -‬הטחול הוא בית‬ ‫הקברות העיקרי לכדוריות האדומות ולכן כשמסלקים את הטחול אנו גם‪:‬‬ ‫‪ ‬מורידים את המקום שבו הן נהרסות ולכן תהיה פחות המוליזה‪.‬‬ ‫‪ ‬מורידים את המסה של תאים שמייצרים נוגדנים עצמיים שנמצאים בין היתר בטחול‪.‬‬ ‫עם זאת המע' ה‪ RE -‬קיימת עדיין גם בכבד וגם בקשרי לימפה‪ ,‬ולכן נמשיך לראות המוליזה‬ ‫ברמה משתנה גם אחרי כריתת הטחול‪.‬‬ ‫‪ .4‬מתוך ‪ 51%‬שלא יגיבו לסטרואידים‪ ,‬יהיו ‪ 51%‬שלא יגיבו גם לכריתת טחול‪ ,‬ואז משתמשים‬ ‫במדכאי חיסון חזקים יותר כגון ‪ Cyclophosphamid‬ו‪.Imuran-‬‬ ‫‪ .5‬יש עוד טיפולים אגרסיביים סופרסיביים – אימונומודולאטוריים‪ :‬שמשנים את הפעילות של‬ ‫המערכת החיסונית במנגנון שלא ממש ידוע (‪ IVIg ,Danazol‬וכו'(‪.‬‬ ‫‪ .6‬טיפול מאוד חשוב שהתפתח בזמן האחרון הוא טיפול בנוגדני ‪.)MabThera( anti-CD20‬‬ ‫‪ CD20‬הוא אנטיגן שיושב על תאי ‪ .B‬הטיפול התחיל כטיפול במחלת לימפומה ובמחלות של‬ ‫תאי ‪ ,B‬אולם בזמן האחרון משתמשים בו גם למחלות אוטואימוניות במטרה להוריד את כמות‬ ‫תאי ‪ B‬הפתולוגיים‪.‬‬ ‫‪( Cold type‬נקראת גם ]‪:)Cold Agglutinin Disease [CAD‬‬ ‫זוהי מחלה פחות שכיחה (כ‪ 31% -‬מהמקרים של ‪ .)AIHA‬היא נקראת "‪ "Cold type‬בגלל‬ ‫שאופטימום הפעולה של הנוגדנים שמתווכים את המחלה הוא בין ‪ 4-08‬מעלות‪ .‬חשוב לציין‬ ‫שלכולנו ברפרטואר הנורמאלי יש נוגדני קור עצמיים אבל אין להם משמעות בגלל שהם פועלים‬ ‫רק בטמפרטורה נמוכה (שגוף האדם בד"כ לא מגיע אליה)‪.‬‬ ‫מדובר על נוגדני ‪.IgM‬‬ ‫למרות שגם הנוגדנים הללו הם ‪ Panagglutinins‬ברוב המקרים יש להם ספציפיות יחסית קבועה‬ ‫כנגד קבוצת הדם ‪ Ii‬שנמצאת בכל סוגי הכדוריות (בדומה לקבוצת הדם ‪ ,)ABO‬ולכן הם יגיבו עם‬ ‫כל הכדוריות האדומות גם אם יתנו להם עירוי חיצוני‪.‬‬ ‫אנו מדברים למעשה על ‪ 2‬הסתמנויות קליניות‪:‬‬ ‫‪ – Chronic CAD .0‬המחלה השכיחה יותר‪.‬‬ ‫‪ – Transient CAD .2‬מחלה חולפת‪.‬‬ ‫‪:Chronic CAD‬‬ ‫זוהי מחלה של אנשים מבוגרים (‪ )+51‬שהרבה פעמים יכולה ללוות מחלות לימפופרוליפרטיביות‬ ‫כמו ‪ ,Low grade B cell lymphoma‬ולכן בניגוד לנוגדני החום מדובר על נוגדנים מונוקלונאליים‬

‫‪63‬‬

‫(בדר"כ ‪ .)IgMκ‬זו הסיבה שיש קשר עם מחלות לימפופרוליפרטיביות (התאים המונוקלונאליים‬ ‫מפרישים את הנוגדן הפתולוגי) [לפעמים המחלה יכולה להצביע על מצב פרה‪ -‬לימפופרוליפרטיבי]‪.‬‬ ‫מאפיין חשוב של המחלה הוא ‪ – Acrocyanosis‬מצב שבו החולה נחשף לקור ומפתח כאבים‬ ‫וכיחלון באזורים הפריפריים (אוזניים‪ ,‬אף‪ ,‬קצה האצבעות) ובמקרים קשים במיוחד זה יכול‬ ‫לגרום לנקרוזיס של אותם מקומות‪.‬‬ ‫מאפיין נוסף של המחלה הוא אנמיה המוליטית שברוב המקרים היא אנמיה יחסית קלה (ז"א‬ ‫שבמחלה הזו האנמיה היא דווקא המאפיין המשני והוא לא תמיד התלונה המרכזית שנראה)‪.‬‬ ‫האנמיה כאן היא יחסית קלה‪ ,‬יציבה וקשורה למשלים‪.‬‬ ‫בבדיקות המעבדה‪ ,‬כתלות בחומרת ההמוליזה‪ ,‬אנו רואים את אותם פרמטרים שדיברנו עליהם‬ ‫בנוגדני החום (…‪.)LDH, reticulocytosis, bilirubin, haptoglobin etc‬‬ ‫כמו כן טיפוסי שנראה במשטח דם ‪ Hemagglutination‬משום שהדם בגוף נמצא ב‪-‬‬ ‫‪ 33‬מעלות אבל כשלוקחים דגימה הטמפרטורה יורדת לטמפרטורת החדר ואם יש‬ ‫בדגימה נוגדנים שפועלים בטמפרטורה זו אנו נראה אגלוטינציה (משטח דם עם‬ ‫תמונה כזו הוא אבחנתי למצב הזה)‪ .‬האגלוטינטים האלו שאנו רואים במשטח‬ ‫קורים גם באזורים פריפריים בגוף החולים‪ ,‬ובמצב הקל יגרמו לציאנוזיס‪ ,‬אך‬ ‫במצב חמור עלולים להביא אפילו לנקרוזיס‪ .‬למעשה‪ ,‬אחד הארטיפקטים בספירת‬ ‫הדם ל‪ MCV -‬גבוה הוא האגלוטינציה הזו (המכשיר רואה את האגלוטינציה‬ ‫ככדורית אחת גדולה ואז ה‪ MCV -‬עולה מאוד)‪.‬‬ ‫כזכור‪ ,‬המבחן הטיפוסי שמזהה ‪ AIHA‬הוא מבחן ה‪ .Direct Coombs -‬בנוגדני החום ראינו‬ ‫שהמבחן גילה גם ‪ IgG‬וגם ‪ C3‬אולם במקרה של נוגדני קור אנו נראה אך ורק את ה‪ ,C3 -‬וזאת‬ ‫משום שאנחנו לוקחים דגימת דם מדם מרכזי (ולא פריפרי) ולכן כאשר הכדורית מגיעה לדם‬ ‫המרכזי‪ ,‬נוגדן ה‪ IgM -‬כבר לא קשור לכדורית האדומה‪ ,‬אבל למרות זאת הוא כבר הספיק‬ ‫להפעיל את מערכת המשלים (ולכן נראה רק ‪.(C3‬‬ ‫גורמים שמשפיעים על חומרת ההמוליזה‪:‬‬ ‫‪ .0‬ככל שהטמפרטורה האופטימאלית של הנוגדן גבוהה יותר (יותר קרוב לתנאים הפיזיולוגיים‬ ‫בגוף) כך הסיכוי שלו לפעול מוגבר יותר (ברור שנוגדן שפועל ב‪ 25° -‬יותר מסוכן מנוגדן שפועל‬ ‫ב‪ .)01° -‬לכולנו כאמור יש נוגדנים טבעיים כאלו‪ ,‬אך הם לא גורמים לפתולוגיה כי גם בפריפריה‬ ‫הטמפ' שלנו לא מגיעה ל‪ 4˚C -‬למשל‪ ,‬אך הנוגדנים האלו יכולים להגיע במצב פתולוגי לפעולה‬ ‫גם ב‪ 27˚C -‬למשל – ואז גם אם הכמות לא מאוד גדולה זה יכול לגרום לבעיה‪.‬‬ ‫‪ .2‬כמות הנוגדנים (הטיטר) – כמו בנוגדני חום‪ ,‬אך זה הפרמטר הפחות משמעותי כאן‪.‬‬ ‫‪:Transient CAD‬‬ ‫זוהי מחלה נדירה‪ ,‬אקוטית‪ ,‬חולפת (‪ )Self limited‬והיא בדרך כלל סיבוך נדיר של זיהום (לרוב‬ ‫זיהום של ‪ Mycoplasma pneumoniae‬או וירוס ה‪ .)EBV -‬כנראה שלפתוגנים הללו יש אנטיגנים‬ ‫שדומים מאוד לקבוצת הדם ‪ Ii‬כך שיש ‪ cross-reaction‬עם הנוגדנים על הכדוריות האדומות‬ ‫(‪.)Molecular mimicry‬‬ ‫מחלה זו היא לא תלוית גיל (גם צעירים יכולים להיפגע)‪.‬‬ ‫המהלך בדר"כ אקוטי וברגע שהזיהום חולף‪ ,‬המערכת נרגעת והחולים מבריאים לחלוטין (המהלך‬ ‫מתחיל כשהזיהום דועך) כי אז טיטר הנוגדנים בשיאו‪.‬‬ ‫למרות שהיא נדירה‪ ,‬האנמיה עלולה להיות קשה‪.‬‬ ‫להבדיל מהמחלה הכרונית‪ ,‬כאן הנוגדנים הם פוליקלונאליים‪.‬‬ ‫סיכום מנגנון ההמוליזה‪ :‬נוגדן הקור מסוג ‪ IgM‬הוא ספציפי‬ ‫לכדוריות אדומות והוא פועל בטמפרטורות נמוכות ולכן בזרם‬ ‫הדם המרכזי לא קורה שום דבר‪ ,‬אבל באזורים פריפריים כאשר‬ ‫הטמפרטורה בחוץ קרה אזי הנוגדנים הללו יהיו פעילים‪ .‬כזכור‬ ‫ל‪ IgM -‬יש ‪ 2‬תכונות ברגע שהוא נקשר לכדורית‪:‬‬ ‫‪ .0‬הוא מאפשר יצירת אגלוטינציה ← אקרוציאנוזיס‪.‬‬

‫‪64‬‬

‫‪ .2‬הוא מפעיל את מערכת המשלים (הוא מאוד פוטנטי) ← המוליזה‪.‬‬ ‫עקב הקשירה של ה‪ IgM -‬יש חסימה של נימיות באותם אזורים קרים וזה יכול לגרום לנקרוזיס‪,‬‬ ‫לכיחלון (‪ )Cyanosis‬ולכאבים‪ .‬כמו כן‪ ,‬באותו מקום יש גם שפעול של המשלים אבל לא זו הבעיה‬ ‫המרכזית אלא האגלוטינציה‪ .‬מאידך‪ ,‬כשהדם ממשיך לזרום לדם המרכזי האגלוטינט מתפרק‬ ‫משום שהטמפרטורה שם היא גבוהה (ה‪ IgM -‬משתחרר מהכדורית) אולם ה‪ C3 -‬עדיין נמצא על‬ ‫הכדורית ולכן הפעילות שלו היא זו שהופכת להיות משמעותית (המשלים דורש טמפ' גבוהה‬ ‫לפעולה)‪ .‬למעשה בשלב זה מה שקורה תלוי בשיווי משקל בין ה‪ C3 -‬שנמצא על הכדורית‬ ‫האדומה לבין חומרים בדם שאמורים לעכב את ה‪ .C3 -‬בנוסף לכך‪ ,‬למקרופאגים יש רצפטורים‬ ‫ל‪ C3 -‬וכך הכדורית מזוהה ונאכלת ע"י המאקרופאגים אבל הרצפטורים ל‪ C3 -‬על‬ ‫המאקרופאגים הם פחות פוטנטים מהרצפטורים ל‪ Fc -‬ולכן מדובר בהמוליזה לא כ"כ‬ ‫משמעותית‪.‬‬ ‫הערה‪ :‬שני המנגנונים רלוונטיים לשתי המחלות (הכרונית והאקוטית)‪ ,‬כאשר בכרונית החשיבות‬ ‫הרבה יותר היא לאגלוטינציה (ז"א לאקרוציאנוזיס‪ ,‬ובמקביל יש ‪,)mild ongoing hemolysis‬‬ ‫ובמצב האקוטי החשיבות הרבה יותר היא להמוליזה עקב הפעלת המשלים (בגלל שיש כמות‬ ‫הרבה יותר גדולה של נוגדנים‪ ,‬שכנראה גם גומרים את הפקטורים שאמורים לעכב את יצירת ה‪-‬‬ ‫‪.)MAC‬‬ ‫בחולים הללו רוב ההמוליזה מתרחשת בכבד כי יש שם זרימת דם משמעותית יותר מאשר לטחול‬ ‫(למרות שבטחול יש יותר מאקרופאגים)‪ .‬נסיון להבהרה‪ :‬במצב הזה ההמוליזה מתווכת רק ע"י‬ ‫‪ ,C3‬שהוא לא כ"כ יעיל בתיווך בליעה ע"י מאקרופאגים‪ ,‬ולכן הטחול הוא דווקא הפחות‬ ‫משמעותי‪ ,‬ויש משמעות רבה יותר לכבד שבו עובר נפח דם הרבה יותר גדול‪.‬‬ ‫*יכול להיות גם תרחיש אחר שבו הנוגדנים מפעילים הרבה מאוד משלים (בגלל חשיפה קיצונית‬ ‫לקור) ואז יכול להיות אירוע של ‪ Intravascular hemolysis‬חריפה בגלל הפעלת המשלים עד‬ ‫הסוף (עד ‪ Bouts .)C9‬כאלה נדירים יחסית‪.‬‬ ‫הטיפול‪:‬‬ ‫האינדיקציה לטיפול תלויה‪:‬‬ ‫א‪ .‬בחומרת המחלה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬בחומרת האנמיה‪.‬‬ ‫ג‪ .‬אם יש מחלה אחרת ברקע (למשל לימפומה)‪.‬‬ ‫‪ - Chronic CAD‬הכי חשוב זה לא להיחשף לקור (חולים כאלו הרבה פעמים עוברים לגור‬ ‫באזורים חמים יותר)‪ .‬בחולים הללו בדרך כלל כריתת הטחול לא עוזרת כמו בנוגדני החום‪ .‬וגם‬ ‫התרופה ‪( Prednisone‬סטרואיד) לא כל כך עוזרת כי הבעיה היא לא בדיסרגולציה של המע'‬ ‫החיסונית‪.‬‬ ‫מה שכן עוזר הוא טיפול כימותראפי ציטוטוקסי (שהרי הרבה פעמים יש ברקע לימפומה וגם‬ ‫באנשים שלא מזהים אצלם לימפומה קרוב לוודאי שיש להם ‪ Clone‬פתולוגי שמייצר את‬ ‫הנוגדנים) וכמובן שאם יש לימפומה סימפטומטית צריך לטפל בה‪.‬‬ ‫‪ - Transient CAD‬בדר"כ הטיפול הוא במחלה הזיהומית וההמוליזה היא לכן ‪.self limited‬‬ ‫ברוב המקרים‪ ,‬הטיפול הוא טיפול תומך שכולל הימנעות מקֹור ועירוי דם במידת הצורך (כזכור‪,‬‬ ‫לרוב אין שם ממש המוליזה)‪.‬‬ ‫‪:)Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria( PNH‬‬ ‫זוהי מחלה נדירה מאוד (‪ (4-6:016‬עם מהלך טיפוסי מעניין שהרבה שנים לא ידעו את הפתוגנזה‬ ‫שהתבררה רק בשנים האחרונות‪ .‬למרות שהמחלה נדירה היא מאוד מסוקרת במאמרים בגלל‬ ‫העניין שהיא עוררה‪ ,‬והבנת המנגנון של המחלה הזו תרם הרבה להבנה של המוליזה בכלל‪.‬‬ ‫כאן מדובר על נוגדן קור שהוא מסוג ‪ ,IgG‬אף שנוגדני הקור הרגילים שראינו לעיל הם ‪.IgM‬‬ ‫מאפיינים קליניים‪:‬‬ ‫‪ .0‬המאפיין העיקרי הוא ‪ Intravascular hemolysis‬כאירוע אקוטי‪ ,‬שמתרחשת על גבי המהלך‬ ‫הכרוני של המחלה‪ .‬בגלל שמדובר בהמוליזה ‪ Intravascular‬אנו נראה אפיזודות של‬ ‫‪ .Hemoglobinuria‬בניגוד לשם‪ ,‬ההתקפים לא מתרחשים דווקא בלילה‪.‬‬ ‫‪ .2‬מאפיין נוסף הוא אירועים תרומבוטיים (אחת הסיבות לתמותה)‪.‬‬ ‫‪65‬‬

‫‪ .3‬מאפיין נוסף הוא נטיה ל‪( Pancytopenia -‬לעיתים מדובר על אנמיה אפלסטית)‪.‬‬ ‫הרבה שנים ידעו שבמחלה יש המוליזה של הכדוריות אדומות שמתווכות על ידי משלים וכאשר‬ ‫היו מחמיצים את הסרום זה היה גורם להמוליזה של תאי ה‪( PNH -‬עד לא מזמן זו הייתה‬ ‫הבדיקה האבחנתית היחידה – ‪ .)HAM test‬כמו כן היה ידוע שלא כל הכדוריות בגוף מראות את‬ ‫אותן תכונות של ה‪.PNH -‬‬ ‫בשנים האחרונות גילו שעל הכדורית האדומה יש הרבה אנטיגנים וב‪ PNH -‬יש אנטיגנים‬ ‫ספציפיים שחסרים על הכדוריות (למשל ‪ )CD-55,CD-59 ,AchE‬אבל אלו חלבונים שלא מצאו‬ ‫קשר ביניהם‪ .‬תפקידם של ‪ CD55+59‬הוא הגנה על הכדורית מפני המשלים המשופעל‪.‬‬ ‫עד שנתגלתה הסיבה לכך שהם חסרים – התברר שמה‬ ‫שמשותף לחלבונים זה דרך הקישור שלהם לממברנה‪ .‬באופן‬ ‫כללי החלבונים קשורים בכל מיני צורות לממברנה אולם ישנה‬ ‫קבוצה שלמה של חלבונים שקשורים לממברנה על ידי גשר של‬ ‫‪+ Glucosamine + )GlycosylPhosphatidylInositol( GPI‬‬ ‫שרשרת סוכרית של ‪)Ethanolamine( Em + Mannose‬‬ ‫שמקושר לחלבון‪ .‬בכדוריות האדומות לפחות ‪ 31‬חלבונים‬ ‫קשורים בדרך הזו (חלבונים שהם ‪.)GPI linked‬‬

‫אנו יודעים היום שהסיבה שהחלבונים הללו חסרים היא שהגשר הזה לא קיים‪ ,‬כי מסתבר שלכל‬ ‫חולי ה‪ PNH -‬יש מוטציה סומטית נרכשת בתאי אב המטופוייטים בגן ‪ PIG-A‬שנמצא על‬ ‫כרומוזום ‪( X‬ולכן מספיקה מוטציה אחת לפגיעה – ‪ ,one hit phenomenon‬גם אצל נשים בתאי‬ ‫האב יש רק ‪ X‬אחד פעיל והשני מושתק ) שמקודד לחלבון ‪ Glycosyl-transferase‬שאמור לבצע‬ ‫את החיבור בין ה‪ Glucosamine -‬ל‪( phosphatydilInositol -‬ליצירת ‪ .)GPI‬ולכן למרות‬ ‫שהחלבונים מסונתזים הם לא נמצאים על שטח הממברנה‪.‬‬ ‫המוטציה היא נרכשת (לא תורשתית) והיא מתרחשת בתא אב המטופויטי‪ ,‬ואכן אחד הדברים‬ ‫האבחנתיים הוא שלא רק ב‪ RBC -‬יש את החסר של החלבונים הללו ‪,‬אלא הוא מתבטא בכל‬ ‫השורות (חוץ מלימפוציטים שלא בהכרח יהיו חסרים את החלבונים)‪ .‬אולם בגלל שמדובר על‬ ‫מחלה נרכשת ולא תורשתית הרי שישנם גם תאי אב "נורמאליים" ולכן לא כל תאי הדם מראים‬ ‫את החסרים הללו‪.‬‬ ‫איך זה מסביר את ההמוליזה? חלבוני ה‪ CD-55 -‬ו‪ CD-59 -‬הם אנטיגנים שמגנים על הממברנה‬ ‫מפני פעילות המשלים וברגע שהם חסרים אזי כל הפעלת משלים שמתרחשת אפילו באופן ספונטני‬ ‫בפלזמה מפעילה ביתר את המערכת ‪ ‬המוליזה‪ .‬החלבון החשוב יותר הוא ה‪ CD-59 -‬שהוא‬ ‫המעכב של יצירת ה‪.MAC -‬‬ ‫אחת התיאוריות היא שישנם שני אירועים בלתי תלויים המביאים להתפרצות המחלה‪ .‬הראשון‬ ‫הוא מוטציה בגן ‪( PIG-A‬שהוא מועד למוטציות)‪ .‬האירוע השני הוא פגיעה במח העצם (לדוגמא‪,‬‬ ‫התפתחות של אנמיה אפלסטית או ‪ )MDS‬שנותנת יתרון יחסי לאותו ‪ clone‬פתולוגי ולכן הוא בא‬ ‫לידי ביטוי‪.‬‬ ‫זו מחלה עם מהלך מאוד וריאבילי‪ ,‬היא יכולה לגרום לירידה בתוחלת החיים (בעיקר בגלל הנטיה‬ ‫ל‪ Thrombosis -‬או סיבוכים של ה‪ pancytopenia -‬הפרוגרסיבית)‪ .‬אולם יחד עם זאת ‪25%‬‬ ‫מהחולים יכולים לשרוד מעל ‪ 25‬שנה ואצל מחציתם ישנה ‪.Spontaneous remission‬‬ ‫אבחנה‪ :‬עד לא מזמן השתמשו רק ב‪( HAM test -‬החמצת הסרום) שהייתה בדיקה בעייתית ולא‬ ‫כל כך אמינה‪ ,‬אך היום לאור הבנת המנגנון אנו גם מבינים כיצד היא עבדה – אנו יודעים‬ ‫שהחמצה של סרום גורמת להפעלה של המשלים‪ ,‬ולכן כאשר גרמו להפעלת המשלים במסגרת‬ ‫‪66‬‬

‫הבדיקה זה גרם להמוליזה‪ .‬כיום עושים את האבחנה באופן הרבה יותר רגיש ע"י ‪Flow‬‬ ‫‪[ cytometry‬משתמשים בסמנים לאותם חלבונים שאנו יודעים שחסרים ומריצים את תאי הדם‬ ‫(לא רק את ה‪ )RBCs -‬במכונה]‪.‬‬ ‫הטיפול העיקרי עד היום הוא בעיקר טיפול תומך‪ :‬מטפלים בחומצה פולית (עקב ההמוליזה‬ ‫הכרונית)‪ ,‬עירויי דם‪ ,‬מתן ברזל (הם הרי עושים המוליזה ולא מאבדים דם‪ ,‬אז למה צריך לתת‬ ‫ברזל? כאן ההמוליזה היא בעיקר אינטרא‪-‬ואסקולארית‪ ,‬ולכן הפירוק לא נעשה תחת בקרה ויש‬ ‫איבוד של הברזל בשתן ולא מיחזור שלו כמו בפירוק ע"י המאקרופאג) וכד'‪.‬‬ ‫בחולים עם ‪ Pancytopenia‬מטפלים כמו באנמיה אפלסטית (נרחיב כשנלמד על אנמיה‬ ‫אפלסטית)‪ .‬טיפול באמצעות ‪.ATG‬‬ ‫אמרנו שאחד הדברים שקורים הם תרומבופיליה – המוליזה מוגברת מגבירה את המצב‬ ‫הקרישתי‪ ,‬אבל לא ממש יודעים עדיין למה זה קורה במחלה הזו‪ .‬לכן יש צורך לטפל גם בחומרים‬ ‫נגד קרישה‬ ‫אפשר לטפל בהשתלת מח עצם‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות הועלה טיפול שפותח באופן ספציפי מתוך הבנת המנגנון של המחלה‪ .‬טיפול‬ ‫בנוגדנים שמהונדסים באופן גנטי ומכוונים לעכב את ‪ C5‬של המשלים‪ .‬החולים מקבלים באופן‬ ‫קבוע את התרופה וכך הם מורידים בצורה מאוד אפקטיבית את חומרת ההמוליזה‪ .‬יש חשש‬ ‫לזיהומים אך לרוב החלק הראשון של המשלים מספיק למלחמה בחיידקים‪ .‬הבעיה העיקרית‬ ‫נותרה עם חיידקים עם קפסולה ובראשם המנינגוקוק‪ .‬כאשר לחולים כאלה יש חום הם מיד‬ ‫מופנים לטיפול‪.‬‬ ‫כתוצאה מהטיפולים הקיימים היום תוחלת החיים של החולים ב‪ PNH-‬מתקרבת לתוחלת החיים‬ ‫של אדם בריא‪ .‬כיום סבורים שהאירועים הטרומבוטיים של החולים במחלה קשורים בהמוליזה‬ ‫עצמה ולכן במקרים רבים עצירת ההמוליזה פותרת את הבעיה‪.‬‬

‫‪67‬‬

‫הגישה לאנמיה המוליטית ‪ /‬ד"ר אורלי זליג‪.‬‬ ‫נדבר באופן כללי על הגישה לבירור אנמיה המוליטית‪.‬‬ ‫מה משותף לכל האנמיות ההמוליטיות?‬ ‫בבדיקה כללית נמצא‪:‬‬ ‫‪ ‬צהבת‬ ‫‪ ‬חיוורון‬ ‫סימנים נוספים‪:‬‬ ‫‪ ‬טחול מוגדל‬ ‫‪ ‬שינויים בעצמות‬ ‫במעבדה‪:‬‬ ‫‪ ‬ספירת רטיקולוציטים גבוהה‬ ‫‪ ‬עלייה ב‪LDH-‬‬ ‫‪ ‬עלייה בבילירובין (בעיקר לא מצומד)‬ ‫‪ ‬הפטוגלובין נמוך (פרמטר מאוד חשוב)‪ -‬חשוב לציין שהוא עולה במצבי עקה (כמו דלקת)‪ ,‬מה‬ ‫שיכול לשבש את הבדיקה‬ ‫‪ ‬עלייה ב‪( MCV-‬בדרך כלל)‬ ‫כשמדברים על מחלות המוליטיות יש לנו ‪ 2‬קבוצות עיקריות‪:‬‬ ‫‪.Intrinsic hemolysis .0‬‬ ‫‪.Extrinsic hemolysis .2‬‬ ‫‪ - Intrinsic hemolysis‬נובעת מפגם ב‪ RBC-‬עצמה‪ ,‬ולכן מדובר בדר"כ במחלות מולדות‬ ‫(תורשתיות) ולכן נראה אותם יותר בילדים (ואם היא לא מחלה קשה אז נראה גם במבוגרים)‪.‬‬ ‫הסיבות האפשריות ל‪ Intrinsic hemolysis-‬הן (בהתאם לחלקי הכדורית)‪:‬‬ ‫‪ .0‬בעיה בהמוגלובין (‪ )Hemoglobinopathies‬למשל‪:‬‬ ‫‪.Sickle cell anemia ‬‬ ‫‪.Thalassamia ‬‬ ‫‪ .2‬בעיה בממברנה (‪ (Membranopathies‬למשל‪:‬‬ ‫‪.Hereditary spherocytosis ‬‬ ‫‪.Hereditary elliptocytosis ‬‬ ‫‪( PNH ‬יוצאת דופן משום שהיא נרכשת ולא מורשת)‪.‬‬ ‫‪ .3‬בעיה מטבולית באנזימים (‪ )Metabolic machinery disorder‬למשל‪:‬‬ ‫‪ – G6PD deficiency ‬נציג של המע' האנטי‪-‬אוקסידנטית‪.‬‬ ‫‪ – Piruvate kinase Deficiency ‬נציג של מע' הגליקוליזה‪.‬‬ ‫‪ - Extrinsic hemolysis‬הן ברובן המוליזות שלא נובעות מהכדורית עצמה (שהיא בריאה‬ ‫לחלוטין) אלא הפגיעה היא של משהו "חיצוני" לכדורית‪ .‬את המחלות הללו נראה יותר במבוגרים‪.‬‬ ‫אלו הן לרוב מחלות נרכשות‪ .‬סיבות אפשריות ל‪ Extrinsic hemolysis-‬הן‪:‬‬ ‫‪ ‬התקפה ע"י נוגדנים עצמיים או נרכשים (למשל בעקבות עירוי דם)‪ .‬מחלה אוטואימונית‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהומים ‪ -‬למשל מלריה‪.‬‬ ‫‪ ‬טוקסינים ‪ -‬למשל ארסים של נחשים מסויימים‪.‬‬ ‫‪ ‬נזק חימצוני ‪ -‬למשל כתוצאה מטיפול תרופתי (כאן יכול להיות שילוב עם פגם אינטרינזי של‬ ‫הכדורית כמו חסר ‪.)G6PD‬‬ ‫‪ ‬טראומה מכאנית לכדורית – למשל ‪)Microangiopathic hemolytic anemia( MAHA‬‬ ‫שגורמת לשבירת כדוריות דם אדומות העוברות בכלי דם קטנים מסיבות שונות (למשל ‪,DIC‬‬ ‫מסתם מכאני‪.)TTP ,‬‬ ‫‪68‬‬

‫‪ ‬היפרספלניזם – בעקבות מחלה מיילופרולפרטיבית או לימפופרוליפרטיבית‪ ,‬שחמת הכבד‪.‬‬ ‫יש חשיבות גדולה לאנמנזה נכונה (סיפור משפחתי‪ ,‬ממתי‬ ‫האנמיה‪ ,‬איך היא התעוררה וכו')‪ ,‬ולהסתכלות במשטח דם‬ ‫(למשל אם רואים ‪ Spherocytes‬כבר אנו צמצמנו את‬ ‫האפשרויות ל‪ Hereditary spherocytosis-‬או ‪.)AIHA‬‬ ‫‪ ‬תמונה שמאלית – רואים נורמובלסט שמרמז על מח‪-‬עצם‬ ‫פעיל ביתר וכן ‪( microspherocytosis‬האופיינית בעיקר ל‪-‬‬ ‫‪.)AIHA‬‬ ‫‪ ‬תמונה אמצעית – רואים שברי תאים‪ ,‬צריך לחשוד בהרס מכאני של כדוריות אדומות (מסתם‬ ‫תותב או ‪.)MAHA‬‬ ‫‪ ‬תמונה ימנית – רואים גרגור של רטיקולוציטים (הרשת של הריבוזומים היא המקור לשם)‬ ‫החשובים לאבחנה של אנמיה בכלל ולאנמיה על רקע המוליזה בפרט – מרמז על הרס פריפרי‬ ‫של כדוריות אדומות‪ ,‬ולכך שמח‪-‬העצם עדיין מצליח להגיב בייצור יתר‪.‬‬ ‫תגובת הרטיקולוציטים‪-‬‬ ‫האחוז הנורמלי של הרטיקולוציטים הוא בין ‪ .1.5-0.5%‬במהלך המוליזה או דימום עולה ייצור‬ ‫הרטיקולוציטים פי ‪ .4-5‬כאשר ההמוליזה משמעותית מח העצם לא מצליח לפצות עליה ומופיעה‬ ‫אנמיה‪.‬‬ ‫ספירה של רטיקולוציטים – אחד הדברים החשובים כדי לדעת אם האנמיה היא על רקע המוליטי‬ ‫הוא ספירה של רטיקולוציטים שעולים בזמן אנמיה המוליטית‪.‬‬ ‫באופן נורמאלי הספירה שלהם נעשית ע"י מכשיר הספירה (ה‪ )Coulter counter-‬והיא ניתנת‬ ‫באחוזים מתוך כלל ה‪( RBC-‬במצב נורמאלי יש כ‪ 0%-‬רטיקולוציטים בדם [האחוז ניתן ממספר‬ ‫הכדוריות האדומות]‪ .‬אולם כדי להתייחס לכמות הכדוריות האדומות שממנה נובע האחוז הזה יש‬ ‫‪ 2‬צורות להתייחס (לתקן) לספירה הזו‪:‬‬ ‫א‪ – Absolute reticulocyte count .‬מכפילים את אחוז הרטיקולוציטים במס' הכדוריות‬ ‫האדומות‪ ,‬וכך מקבלים את המספר האבסולוטי של הרטיקולוציטים בדם‪ .‬למשל במצב נורמאלי‬ ‫אחוז הרטיקולוציטים הוא ‪ 0%‬וספירת הכדוריות היא ‪ 5‬מיליון למ"מ מעוקב‪ ,‬כך שהמספר‬ ‫האבסולוטי של הרטיקולוציטים הוא כ‪( 51,111-‬טווח נורמאלי ‪ .)25,111-35,111‬מקובל שההגדרה‬ ‫של ‪ Reticulocytosis‬היא מעל ל‪ 011,111 -‬תאים למיקרוליטר‪ ,‬ומשמעות הדבר היא שמח‪-‬העצם‬ ‫מגיב בצורה טובה‪.‬‬ ‫הבעיה היא שכאשר יש אנמיה וההמטוקריט יורד‪ ,‬יש הפרשה‬ ‫של ‪ EPO‬שמזרז את ה‪ Erythropoiesis-‬במח העצם‪ .‬אורך‬ ‫החיים של הרטיקולוציט (עד להפיכה לכדורית בשלה) הוא ‪4.5‬‬ ‫ימים‪ ,‬כאשר באופן נורמאלי ‪ 3.5‬ימים הוא נמצא במח‪-‬העצם‬ ‫ויום אחד בדם הפריפרי‪ .‬אבל כשיש ‪ Erythropoiesis‬מוגבר‪,‬‬ ‫הרטיקולוציטים יוצאים לדם הפריפרי בשלב מוקדם יותר‪.‬‬ ‫ולכן אם נעשה ספירה רגילה אנו נראה יותר רטיקולוציטים‬ ‫לא רק בגלל שיש יותר תאים אלא גם בגלל שהם נמצאים שם‬ ‫יותר זמן ואת זה אנו צריכים לתקן‪.‬‬ ‫באופן רשמי התיקון לספירה האבסולוטית‪/‬ל‪( RPI -‬להלן)‬ ‫נעשה על פי ה‪ .Hematocrit-‬בשקופית אנו רואים שככל‬ ‫שההמטוקריט יותר נמוך כך הרטיקולוציט נמצא בדם יותר‬ ‫זמן‪ .‬למשל‪ ,‬בהמטורקיט של ‪ 25%‬הרטיקולוציט נמצא בדם‬ ‫במשך יומיים (קרי‪ ,‬פי ‪ 2‬ממה שהוא נמצא במצב נורמאלי)‪ ,‬ולכן‬ ‫צריך לחלק את המשוואה הנ"ל ב‪( 2-‬תיקון שנקרא‬ ‫‪ .)Maturation Time Correction‬בעיקרון בכל המטוקריט‬ ‫היינו צריכים לחלק במספר אחר (לפי הטבלה שלעיל) אולם נכון להיום מוסכם פשוט לחלק את‬ ‫המשוואה (שוב‪ ,‬של הספירה האבסולוטית או של ה‪ RPI -‬להלן) ב‪( 2-‬מעין ממוצע)‪.‬‬

‫‪69‬‬

‫ב‪ – Reticulocyte Production Index .‬במשוואה זו אנו מתמודדים עם שתי בעיות‪:‬‬ ‫א‪ .‬אותה בעיה כמו במשוואה הקודמת ולכן בסופו של דבר אנו נחלק‬ ‫את התוצאה ב‪.)Maturation Time Correction( 2-‬‬ ‫ב‪ .‬בעיה נוספת נובעת מכך שאחוז הרטיקולוציטים נקבע ביחס‬ ‫לכדוריות האדומות‪ .‬אולם אנו מדברים על מצבים של אנמיה‪ ,‬שיש חסר בכדוריות אדומות וכך‬ ‫למשל ‪ 0%‬רטיקולוציטים במצב רגיל אינו דומה ל‪ 0%-‬רטיקולוציטים במצב אנמי‪ .‬לשם כך אנו‬ ‫מכפילים את ההמטוקריט שקיבלנו בספירת הדם לחלק ל‪( 45%-‬ההמטוקריט הנורמאלי)‬ ‫לדוגמא‪:‬‬ ‫‪ ‬אם ההמטוקריט הוא ‪  45%‬אנו מכפילים את אחוז הרטיקולוציטים ב‪( )45/45( 0-‬המצב‬ ‫הנורמאלי כפי שחישבנו לעיל)‪.‬‬ ‫‪ ‬אם ההמטוקריט הוא ‪  35%‬אנו מכפילים את אחוז הרטיקולוציטים ב‪.)35/45( 1.33-‬‬ ‫‪ ‬אם ההמטוקריט הוא ‪  25%‬אנו מכפילים את אחוז הרטיקולוציטים ב‪.)25/45( 1.55-‬‬ ‫‪ ‬אם ההמטוקריט הוא ‪  05%‬אנו מכפילים את אחוז הרטיקולוציטים ב‪.)05/45( 1.33-‬‬ ‫כך שבסופו של דבר מכפילים את אחוז הרטיקולוציטים (שמקבלים מה‪ )Coulter counter-‬ביחס‬ ‫בין ההמטוקריט שיצא בבדיקה ל‪( 45%-‬ההמטוקריט הנורמאלי) ואת זה אנו מחלקים ב‪2-‬‬ ‫)‪ )Maturation Time Correction‬התיקון הזה נועד לאפשר לזהות האדם מדובר במוח עצם עם‬ ‫תיקון מספק‪ ,‬או שהוא רק זרק לדם הרבה רטיקולוציטים צעירים שמבלים שם הרבה זמן‪:‬‬ ‫באופן נורמאלי ‪ RPI‬של ‪ 1‬הוא נורמאלי‪ .‬אולם ‪ RPI‬מעל ‪ 3‬נחשב בהגדרה ל‪Reticulocytosis-‬‬ ‫(תגובה תקינה של מוח העצם)‪.‬‬ ‫הספירה של הרטיקולוציטים היא הכלי שלנו לקבוע אם האנמיה היא היפופרוליפרטיבית או‬ ‫היפרפרוליפרטיבית‪.‬‬ ‫*בבדיקות ביוכימיות‪:‬‬ ‫‪ LDH ‬גבוה והפטוגלובין נמוך ‪ ‬סבירות גבוהה מאוד להמוליזה‪.‬‬ ‫‪ LDH ‬תקין והפטוגלובין מעל ‪( 25‬בדרך כלל הוא ‪  )011‬הסיכוי להמוליזה נמוך מאוד‪.‬‬ ‫דברים נוספים שייתכן ונראה בדם באנמיה המוליטית הם‪ :‬בילירובין לא‪-‬מצומד‪ ,‬ואם יש‬ ‫המוליזה תוך‪-‬כלית ‪ -‬המוגלובין חופשי בסרום‪ Hemoglobinuria ,‬או ‪ .Hemosiderinuria‬כל אלו‬ ‫הם אבחנה חד‪-‬משמעית להמוליזה‪.‬‬

‫הגענו למסקנה שיש המוליזה‪ ,‬ועכשיו נותר לדעת מדוע‪.‬‬ ‫תמונה ימנית – מצב נרכש של אנמיה המוליטית ‪ -‬אחד הכלים החשובים הוא המשטח שאפשר‬ ‫לקבל ממנו הרבה אינפורמציה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם רואים שברי תאים ← כנראה שהבעיה מכאנית‪ .‬אם יש לחולה מסתם תותב זה פותר את‬ ‫הבעיה וכנראה מדובר ב – ‪ ,MAHA‬ואם אין מסתם צריך לחשוד בסיבות אחרות שגורמות ל‪-‬‬ ‫‪71‬‬

‫‪‬‬

‫‪ ,MAHA‬שאחת מהן היא ‪( DIC‬מערכת הקרישה יוצאת משליטה ויש שקיעה של פיברין‬ ‫בתוך כלי הדם‪ .‬מלווה המון מחלות סיסטמיות)‪ .‬אם הבדיקה ל‪ DIC -‬חיובית חייבים לטפל‬ ‫בו‪ .‬אם אין ‪ DIC‬עדיין יש סיבות נוספות ל‪ MAHA -‬שהן ‪ TTP‬או ‪( HUS‬שגם להן יש בדיקות‬ ‫מעבדה ספציפיות)‪.‬‬ ‫אם אין שברי תאים ← המבחן החשוב ביותר שצריך לעשות הוא ‪ Coomb’s‬שיראה האם יש‬ ‫אנמיה על רקע אימוני – אם המבחן חיובי כנראה שיש ‪ AIHA‬ואז צריך לברר מאיזה סוג‪,‬‬ ‫והטיפול בהתאם‪ .‬אם ה‪ Coomb’s -‬שלילי [הבדיקה של ה‪ Coomb’s -‬היא לא רגישה לגמרי‪,‬‬ ‫ויש אחוז מסויים של בדיקות‪ ,‬כ‪ 5% -‬מהמקרים‪ ,‬שבהם למרות שההמוליזה היא על רקע‬ ‫אימוני ה‪ Coomb’s -‬בכל זאת שלילי] מחפשים האם יש לחול ‪( PNH‬כמובן על רקע קליני‬ ‫מתאים)‪ ,‬והבדיקה האולימטיבית כאן היא ‪ .FACS‬אם גם זה שלילי אז שוב יכול להיות‬ ‫שמדובר בכל זאת ב‪ AIHA -‬וה‪ Coomb’s -‬טעה‪ ,‬ואז האבחנה היא קלינית‪.‬‬

‫תמונה שמאלית – אם מדובר על המחלות התורשתיות שוב נתחיל במשטח‪ .‬ע"פ המורפולוגיה‬ ‫אפשר לחשוד בממבראנופתיה מסויימת‪ ,‬ואז לעשות את הבדיקות הספציפיות לכל הסוגים ולהבין‬ ‫במה מדובר‪.‬‬ ‫אם רואים גופיפי היינץ זה מרמז על נזק חמצוני‪ ,‬וזה כנראה קשור ל‪ G6PD -‬או למעגלי ההגנה‬ ‫האחרים של הכדורית – ז"א אנזימופתיה‪.‬‬ ‫אם רואים כדוריות נורמאליות זה עדיין יכול להצביע על אנזימופתיה (של מע' ההגנה מהחמצון ‪/‬‬ ‫הגליקוליזה)‪ ,‬וזה יכול להיות גם המוגלובינופתיה כלשהי שלא מביאה לתמונה מורפולוגית‬ ‫מיוחדת ואז ע"י אלקטרופורזה של ההמוגלובין נגיע לאבחנה הדפיניטיבית‪.‬‬

‫‪71‬‬

‫נויטרופילים – תפקוד ומחלות שפירות ‪ -‬ד"ר משה גת‬ ‫הנויטרופיל (שמות נרדפים – ‪ )PMN ,Granulocyte‬הינו התא הנפוץ בין התאים הלבנים (‪41-31%‬‬ ‫מכלל הספירה הלבנה)‪ .‬תפקידו לשמש כקו ההגנה הראשון של המערכת החיסונית מפני‬ ‫מיקרואורגניזמים שונים‪ ,‬והוא מתמודד בעיקר עם חיידקים ופטריות‪ .‬הדוגמא הטובה ביותר‬ ‫לתפקודו הוא הצטברותו בעת מצבי דלקת (בעיקר באבצסים)‪ .‬האבצס הוא צבר נויטרופילים‬ ‫(שהם לבנים)‪.‬‬ ‫מקורו של הנויטרופיל הוא בשורה המילואידית‪ ,‬והוא מתקדם בחלוקה ובהתמיינותו בעידוד‬ ‫גורמי גדילה שונים ובמיוחד ‪ GM-CSF‬ויותר ספציפי ממנו – ‪.G-CSF‬‬ ‫משך זמן מחצית החיים שלו הוא כ‪ 6-‬שעות ולכן תוך יממה מוחלפים כמעט כל הנויטרופילים‬ ‫בגוף‪.‬‬ ‫התא מתחיל כ‪( Myeloblast-‬גרעין גדול ביחס לציטופלסמה‪ ,‬פרוס‬ ‫ופתוח ועם גרעינונים) שגדל ומתמיין ל‪( Promyelocyte-‬גרגור‬ ‫אזורופילי מאוד גס‪ ,‬לפעמים מסתיר את הגרעין‪ .‬בתא הגדול הזה‬ ‫עשויים עדיין להיות גרעינונים) שעובר מיטוזיס‪ .‬ה‪Myelocyte -‬‬ ‫(גרעין פחות או יותר עגול ופחות הטרוכרומטי) שנוצר עובר מיטוזה‬ ‫נוספת‪ .‬אחרי המיטוזיס מדובר כבר ב‪( Metamyelocyste-‬גרעין‬ ‫דחוס ללא גרעינונים‪ ,‬אקסצנטרי=בצד התא‪ ,‬גרגור דומה יותר לזה‬ ‫של הנויטרופיל)‪ .‬שלא עובר יותר חלוקה אלא רק הולך ועובר‬ ‫דיפרנציאציה ל‪( Band form-‬שלא כאן) ואז ל‪( Neutrophil-‬גרעין‬ ‫עם אונות‪ ,‬גרגור עדין)‪.‬‬ ‫כל התאים הנ" ל בדרך כלל נמצאים רק במח העצם אולם במצבי דחק ניתן לראות בדם גם צורות‬ ‫צעירות יותר‪ ,‬בעיקר ‪ .band form‬אם רואים יותר מ‪ band form 01% -‬או צורות צעירות יותר‪,‬‬ ‫קוראים לזה "‪."LEFT SHIFT‬‬ ‫הגרנולות (שהן היוצרות את הגרגור במשטח הדם) הן בחלקן בעלות תפקיד בהרג החיידקים‪.‬‬ ‫גרנולות אזורופיליות מכילות ‪ Myeloperoxidase‬ואנזימים נוספים‪ .‬יש גם גרנולות ספציפיות‪.‬‬ ‫הגרנולות נשפכות החוצה גם באופן טבעי‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬כאשר יש חולים שאין להם נויטרופילים לא נקבל את התגובה הזו (נראה דלקת גרון בלי‬ ‫תפליט וכד')‪.‬‬ ‫מלבד האיחוי עם הגרנולות‪ ,‬בתוך הפאגוזום יש‬ ‫‪ oxidative burst‬תהליך שתוצאתו היא יצירה של‬ ‫רדיקלים חופשים (שיוצרים אודם) בריאקציה של חמצן‬ ‫‪ +‬האנזים ‪( Oxidase‬שמחוזר על ידי מערכת ה‪-‬‬ ‫‪ .)NADPH‬בנוסף לכך‪ ,‬בעזרת האנזים ‪ SOD‬אפשר לקבל‬ ‫מי חמצן ובהמשך בעזרת ‪ MPO‬נוצרת המולקולה ‪HOCl‬‬ ‫שגם עוזרת לחיסול‪ .‬לא צריך לשלוט בנוסחה‪.‬‬ ‫ישנן מחלות נדירות שבכל אחד חסר אנזים מסוים ואז‬ ‫החולים מאוד רגישים לזיהומים‪.‬‬ ‫הפרעות בתפקוד הנויטרופיל נחלקות למספר תת חלוקות שונות‪:‬‬ ‫‪ .0‬הפרעות כמותיות‪:‬‬ ‫א‪ .‬נויטרופיליה (לויקוציטוזיס)‬ ‫ב‪ .‬נויטרופניה (לויקופניה)‬ ‫‪ .2‬הפרעות איכותיות‪:‬‬ ‫א‪ .‬אנומליות מורפולוגיות‬ ‫ב‪ .‬אנומליות הומורליות‬ ‫ג‪ .‬אנומליות פונקציונאליות (מולדות ונרכשות)‬ ‫‪72‬‬

‫הפרעות כמותיות‪:‬‬ ‫נויטרופיליה (ספירה לבנה גבוהה)‬ ‫נקרא גם לויקוציטוזיס‪ .‬עלייה בספירה הלבנה יכולה להיות ראשונית (למשל נויטרופיליה‬ ‫משפחתית – מחלה סופר נדירה) או כחלק מתהליך מיילופרוליפרטיבי‪.‬‬ ‫*לרוב נראה נויטרופיליה כתהליך משני ותגובתי לגורמים שונים‪ ,‬בראש ובראשונה זיהומיים‪.‬‬ ‫בהיותו תא הקו הראשון‪ ,‬ושחקן ראשי בו‪ ,‬צריך כמות גדולה ממנו ומהר‪ .‬ישנם שני מקורות‬ ‫רזרבה מרכזיים של תאים בשלים אשר ישתחררו תוך דקות ספורות ברגע הצורך מהמחסנים‪:‬‬ ‫‪ ‬מקור אחד הוא מח העצם – ‪.MATURE MARROW RESERVE‬‬ ‫‪ ‬המקור השני הוא בדפנות כלי הדם ‪ -‬ה ‪.MARGINAL POOL‬‬ ‫שחרור נויטרופילים מרזרבות אלו נקרא ‪ ,SHIFT NEUTROPHILIA‬לרוב לא ימצאו יותר מ‬ ‫‪ 21,111 – 05,111‬תאים לבנים לממ"ק בספירת הדם‪ .‬מצב זה הוא תגובתי לרוב לסטרס כמו‬ ‫זיהום‪ ,‬בהלה‪ ,‬מאמץ גופני‪ ,‬הזרקת אדרנלין וכד'‪ .‬אם מצב הסטרס נמשך תחל יצירה של תאים‬ ‫נוספים ואז נקבל ‪ LEFT SHIFT‬עם מציאת צורות צעירות יותר (בעיקר ‪ )BAND‬במשטח הדם‪.‬‬ ‫נויטרופיליה אמיתית מופיעה ברוב המקרים בזיהומים חיידקיים (ולעיתים גם פטרייתיים)‬ ‫ולעיתים מגיעה לספירות גבוהות (קלאסי בדלקת ריאות פנאומוקוקלית)‪ .‬לפעמים הספירה היא‬ ‫גבוהה מאד (‪ – )leukemoid reaction‬מעל ‪ 51,111-61,111‬תאים‪ .‬מצב זה טיפוסי לזיהומים‬ ‫מסוימים כמו ‪ Pertussis‬בילדים וב‪ Pseudomembranous colitis-‬במבוגרים‪.‬‬ ‫גורמים נוספים לנויטרופיליה אמיתית (לויקוציטוזיס ונויטרופיליה)‪:‬‬ ‫‪ ‬מחלה לא זיהומית הגורמת ל ‪( STRESS‬כמו ‪ ,MI‬התקף אסטמה וכ"ו)‪.‬‬ ‫‪ ‬תרופות (סטרואידים‪) G-CSF ,‬‬ ‫‪ ‬גירוי של מח העצם (אנמיה המוליטית חריפה או דימום אקוטי)‪.‬‬ ‫‪ ‬גידולים (המטולוגיים ולא‪ -‬המטולוגיים‪ .‬כתגובה פארה‪-‬נאופלסטית‪ .‬למשל סרטן ריאה‪renal ,‬‬ ‫‪ cell carcinoma‬ועוד)‪.‬‬ ‫‪ ‬אספלניה (חסר בטחול)‪ -‬הטחול מסלק גם את הנויטרופילים ולכן אם נסיר אותו נקבל‬ ‫הצטברות של נויטרופילים‪.‬‬ ‫‪( Sweets syndrome ‬סינדרום שמתבטא בחום ממושך ופריחה על פני העור שמתחילה בגב‬ ‫ומתפשטת משם לשאר הגוף‪ .‬ובמשטח רואים בדופן כלי דם נויטרופילים בצברים)‪.‬‬ ‫נויטרופניה (ספירה לבנה נמוכה)‪:‬‬ ‫הינה לרוב משנית לגורמים רבים ויכולה לנבוע מחסר ביצירה של ‪ ,PMN‬הרס מוגבר שלהם‪,‬‬ ‫יצירה לא אפקטיבית או ‪.shift‬‬ ‫יש לזכור כי קיימת באוכלוסיות אתניות "פסאודונויטרופניה" – בתימנים‪ ,‬אתיופים וערבים כהי‬ ‫עור (אבל ברגע שהם יצטרכו‪ ,‬הם ייצרו נויטרופיליה כמו כל אדם נורמאלי)‪ .‬ה‪marginal pool-‬‬ ‫שלהם הוא תקין ומשחרר נויטרופילים לדם הפריפרי בעת הצורך‪ .‬בשגרה תיראה נויטרופניה בדם‬ ‫הפריפרי‪.‬‬ ‫מידת הנויטרופניה היא בקורלציה ברורה לסיכון לזיהום‪.‬‬ ‫ההגדרה נעשית עפ"י ה‪)absolute neutrophil count( ANC-‬‬ ‫שסופר נויטרופילים ‪:Band's form +‬‬ ‫א‪ .‬נויטרופניה קלה מוגדרת בין ‪ 0111‬ל‪ 0511-‬תאים לממ"ק‪.‬‬ ‫ב‪ .‬בינונית בין ‪ 0111‬ל‪.511-‬‬ ‫ג‪ .‬קשה מתחת ל‪ . 511 -‬זה אגרנולוציטוזיס‪.‬‬ ‫הסיכון לזיהום בחולה עם פחות מ‪ 011-‬נויטרופילים הוא ‪81%‬‬ ‫תוך שבועיים ו‪ 011%-‬תוך שלושה שבועות‪ .‬ניתן להתרשם שעם‬ ‫הירידה במספר יש עלייה בזיהומים‪ ,‬בעיקר מתחת ל‪.511 -‬‬ ‫הסיבות הקונגניטליות לנויטרופניה הינן נדירות‪ .‬נציין לצורך‬ ‫העניין רק את ה‪ .Cyclic neutropenia-‬זו מחלה המתחילה‬ ‫בזיהומים חוזרים‪ ,‬בעיקר נשימתיים‪ ,‬לאחר הלידה‪ .‬המחלה מתאפיינת בחום וכיבים ליד‬ ‫‪73‬‬

‫השפתיים וגורמת לזיהום כל שלושה שבועות‪ .‬בזמן החום יש נויטרופניה עם מספר של אפילו‬ ‫פחות מ‪ .211 -‬היום יודעים שהבעיה היא בגן לאלסטאז‪ .II‬התורשה ‪ ,AD‬אך שליש מהמקרים‬ ‫ספוראדיים‪ .‬הטיפול הוא ‪ ,G-CSF‬מה שמקצר את פרק הזמן של הנויטרופניה‪ .‬המחלה לרוב‬ ‫עוברת בגיל ההתבגרות‪ .‬האבחנה בבדיקות דם חוזרות)‪.‬‬ ‫הסיבות הנרכשות נפוצות הרבה יותר‪:‬‬ ‫‪ .0‬במקום הראשון עומדים הזיהומים וספסיס‪ ,‬במיוחד הוויראליים (‪ ,CMV ,HIV‬הפטיטיס‪,‬‬ ‫‪ )Parvovirus‬הגורמים לירידה בספירה הלבנה עד נויטרופניה‪ .‬ספסיס קשה מדכא את ייצור‬ ‫הנויטרופילים‪.‬‬ ‫‪ .2‬תרופות – כגון כימותרפיה לגידולים המטולוגיים (וגם לא המטולוגיים) ותרופות רבות‬ ‫נוספות‪ .‬מרבית התרופות פועלות באופן אידיוסינקראטי (לא ‪ )Dose-dependent‬וביניהן יש‬ ‫לציין את ה‪( Clozapine-‬תרופה אנטיפסיכוטית‪ 0-2% ,‬מהמטופלים)‪ ,‬את המתימזול או ‪PTU‬‬ ‫הניתנות לטיפול בהיפרתירואידיזם (‪ 0-2%‬מהמטופלים)‪ ,‬ותרופות נפוצות כמו‬ ‫‪( Chloramphenicol‬יכולה להביא לאנמיה אפלסטית וזה מאוד נדיר או לירידה רק‬ ‫בנויטרופילים‪ ,‬יותר נפוץ) ודיפירון (אופטלגין‪ ,‬גורמת לאנמיה אפלסטית או נויטרופניה‬ ‫מבודדת בסיכוי יותר גבוה)‪.‬‬ ‫‪ .3‬מחלות אוטואימוניות (בדר"כ בהקשר למחלות אוטואימוניות כמו ‪.SLE‬‬ ‫‪ .4‬חסר בויטמין ‪ B12‬שיילך בדר"כ יחד עם חסר בכל השורות‪ .‬גם חסר בחומצה פולית‪.‬‬ ‫המשמעות של כל זה היא שכאשר מגיע חולה עם חום ונויטרופניה צריך לקחת בחשבון שהוא יכול‬ ‫למות תוך כמה שעות ולכן הוא חייב לקבל טיפול אנטיביוטי רחב טווח ובמקביל לקחת תרביות‬ ‫(ובהמשך גם טיפול בפטריות)‪.‬‬ ‫הפרעות איכותיות‪:‬‬ ‫ההפרעות הללו מתבטאות לעיתים באנומליות מורפולוגיות‪ .‬אולם לרוב שינויים אלו בפני עצמם‬ ‫אינם הגורם לפגיעה או לנטיה לזיהומים אלא רק עוזרים באבחנה של מצבים שונים‪ .‬לדוגמא‪:‬‬ ‫‪ .0‬בחסר ויטמין ‪ B12‬ניתן לראות היפרסגמנטציה (ריבוי אונות) בנויטרופיל אך לדבר אין‬ ‫משמעות באשר לתפקודו‪ .‬באנמיה מגלובלסטית מספיק לראות תא אחד עם ‪ 6‬אונות או ‪21%‬‬ ‫מהתאים עם ‪ 5‬אונות‪ .‬זה לאו דווקא קשור לנויטרופניה‪ ,‬אך עוזר לאבחנה‪.‬‬ ‫‪ .2‬במחלת ‪ Chediak-Higashi‬יש גרנולות גדולות בתוך הציטופלסמה‪.‬‬ ‫‪ – Pelger-Huet–anomaly .3‬נויטרופיל היפולובולרי‪ ,‬חסר גרנולות‪ .‬שינוי היכול להיות מולד‬ ‫(לא תמיד עם משמעות) אך לרוב מופיע כליווי ליצירה לא תקינה של נויטרופילים כמו ב‪-‬‬ ‫‪ .MDS‬מחלה שכיחה יותר בגיל המבוגר המופיעה עם ‪ MDS‬ופאנציטופניה או אפילו רק‬ ‫אנמיה‪ .‬הזיהוי בדם ההיקפי עוזר לאבחנה‪.‬‬ ‫‪ .4‬בזמן ספסיס קשה רואים לעיתים נויטרופיל "עצבני" בצורת ‪ Band‬שהגרנולות שלו הן מאוד‬ ‫גדולות ובולטות‪.‬‬ ‫אנומליות הומורליות ‪ -‬אינן פוגעות באופן ישיר בנויטרופילים עצמם‪ .‬למשל חסרים בחלבוני‬ ‫הפלזמה (נוגדנים ‪ /‬משלים) פוגעים בהכרח בתפקוד הנויטרופיל (ביכולת הזיהוי‪ ,‬ההיצמדות‬ ‫והבליעה) באופן עקיף‪.‬‬ ‫אנומליות פונקציונליות ‪ -‬הינן מחלות קונג'ניטליות נדירות המופיעות בילדות‪ .‬נובעות מפגיעה‬ ‫באחד התפקודים שהוזכרו‪ .‬ביטוין הקליני הוא בזיהומים חוזרים (‪ )synopulmonary‬בריאות‪,‬‬ ‫בסינוסים‪ ,‬באזניים וברקמות רכות ובעיקר בעור כבר בילדות (סימן – הופעה מרובה של‬ ‫‪ )Abscess‬ודרכי הנשימה‪ .‬הפגיעות הנפוצות ביותר הן אלו שפוגעות בתהליך יצירת הרדיקאליים‬ ‫החופשיים (‪ .)Respiratory burst‬למשל‪:‬‬

‫‪74‬‬

‫‪ )Chronic granolumatous disease( CGD .1‬הינה מחלה רציסיבית‪ ,‬לרוב ‪ ,x linked‬אשר‬ ‫בעבר הייתה מביאה למוות בעשור הראשון וכעת‪ ,‬עם טיפול תומך ניתן להגיע לגיל המבוגר‪.‬‬ ‫המחלה פוגעת ביכולת ההפעלה של ה‪( respiratory burst-‬תהליך יצירת הרדיקאליים) בגלל פגיעה‬ ‫בייצורו של האנזים הראשון במערכת – ה ‪.NADPH oxidase‬‬ ‫כתוצאה מכך אין יצירת ‪ )O2--( Superoxide‬וירידה משמעותית ביכולת להרוג חיידקים‪ .‬התא‬ ‫מצליח לעשות הכול עד בליעת החיידק כולל‪ ,‬אך מתקשה להרוג את החיידק‪ .‬על חידקים אשר‬ ‫מפרישים ‪ H2O2‬ניתן להתגבר (כי הם בעצמם מפרישים את הסובסטרט לריאקציה הבאה) אך אלו‬ ‫שיש להם קטאלאז‪ ,‬כמו ‪ Enterobacteriacae ,S. aureus‬ופטריות מהווים בעיה‪ .‬בסופו של דבר‪,‬‬ ‫בגלל שיכולת הבליעה נשמרת אבל יכולת ההרג נפגעת נוצרות גרנולומות ברקמות רכות‪ .‬יהיו‬ ‫ילדים עם זיהומים חוזרים בריאות ובעור ויצירה של אבצסים בריאות (בצילום אפשר לזהות‬ ‫למשל מפלס אוויר‪-‬נוזל באבצס ריאתי) ובעור‪ .‬לחולים האלה יש נטייה לאקנה‪ .‬החולים עם הזמן‬ ‫נפגעים מהזיהומים החוזרים ולבסוף מתים בגיל צעיר‪ ,‬לרוב מזיהום קשה פטרייתי של‬ ‫אספרגילוזיס‪.‬‬ ‫הטיפול‪:‬‬ ‫‪ ‬בזיהום אקוטי – באופן אגרסיבי ע"י מתן פאראנטרלי של אנטיביוטיקה וניקוז אבצסים‪.‬‬ ‫‪ ‬בזיהום כרוני – ע"י אנטיביוטיקה מניעתית לחידקים (‪ )resprim‬ופטריות ומתן ‪Interferon-γ‬‬ ‫באופן קבוע‪ ,‬אשר ככל הנראה גורם לשפעול מנגנוני הרג אלטרנטיביים ומשפר את ההתמודדות‬ ‫עם זיהומים חיידקיים)‬ ‫‪ ‬השתלת מח עצם (במקרים מאוד חמורים)‪.‬‬

‫‪ .2‬חסר באנזים ‪ G6PD‬של הנויטרופיל ‪ -‬צריך חסר כמעט מלא שלו‪ .‬התמונה הקלינית דמוית‬ ‫‪( CGD‬כי זה פוגם במיחזור של ה‪ .)Oxidase-‬המצב נדיר ככל הנראה בשל זמן מחצית החיים‬ ‫הקצר של הנויטרופיל (‪ 6-3‬שעות) לעומת כדורית הדם אדומה‪.‬‬ ‫‪ .3‬חסר ב‪( MPO-‬הופך ‪ H2O2‬לחומצה היפוכלורית) הינו מצב שכיח למדי באוכלוסיה (‪)0:2111‬‬ ‫ואף יכול להיות נרכש‪ .‬עם זאת‪ ,‬בשל מנגנוני הרג מוקדמים יותר ע"י הרדיקאלים החמצניים הוא‬ ‫אינו גורם בעל משמעות קלינית אלא אם כן ישנה פגיעה אחרת נוספת בתפקוד הנויטרופיל‪.‬‬ ‫הדוגמא הקלאסית ‪ :‬סוכרת‪ .‬הפגם יכול להיות גם נרכש במחלות מיילו‪ -‬או לימפו‪-‬‬ ‫פרוליפרטיביות או קונג'ניטלי‪.‬‬ ‫פגיעה פונקציונאלית נוספת היא פגיעה באדהזיה ובכמוטקסיס‪ ,‬לדוגמא‪:‬‬ ‫‪ - LAD= Leukocyte Adhesion Deficiency ‬מחלה שבה האדהזיה לקויה‪ .‬נויטרופיליה‪.‬‬ ‫זיהומים קשים בילדות‪.‬‬ ‫‪75‬‬

‫‪ – Hyper IgE Syndrome (Job’s) ‬מחלה שבה הכמוטקסיס לקוי‪ .‬יש הפרשה מוגברת של ‪,IgE‬‬ ‫זיהומים חוזרים ואבצסים בעור‪.‬‬ ‫‪ -Chediac Higashi Syndrome ‬מחלה המתבטאת בילדות ונובעת מפגיעה בכימוטקסיס‪.‬‬ ‫הילדים לרוב מתים בגיל צעיר‪ ,‬אך הם לרוב סובלים מקומה נמוכה ולבקנות‪ .‬מתאפיינת‬ ‫בפגיעה בכל השורה הלבנה וביניהם גם בנויטרופיל‪.‬‬ ‫בדרך כלל אנו נראה אנומליות פונקציונליות נרכשות בכמה מהתפקודים (לרוב אצל חולים‬ ‫מבוגרים) כתוצאה ממחלה סיסטמית כלשהי למשל‪:‬‬ ‫‪ ‬מחלות מיילופרוליפרטיביות (‪ )MDS ,CML ,AML‬ולימפופרוליפרטיביות‪ .‬אפשר למשל‬ ‫לראות בדם ההיקפי שלבים התפתחותיים שונים כיוון שבמחלה תאים של מוח העצם נשפכים‬ ‫לדם ההיקפי‪.‬‬ ‫‪ ‬סוכרת ובעיקר בנוכחות היפרגליקמיה לא נשלטת תגרום להפרעה בכימוטקסיס ובאדהזיה‪.‬‬ ‫‪ ‬צירוזיס‪ .‬כנ"ל‪.‬‬ ‫‪ ‬פגים‪.‬‬ ‫‪ ‬כוויות‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהום כרוני קשה (למשל ‪ Lazy neutrophil syndrome‬הוא זיהום כרוני שיכול לגרום לירידה‬ ‫בתפקוד של הנויטרופיל לאורך זמן)‪.‬‬ ‫‪ ‬תרופות (יש תרופות שמשפרות את תפקוד הנויטרופיל ויש כאלו שפוגעות בתיפקודו‪.‬‬

‫‪76‬‬

‫אנמיה אפלסטית – ד"ר מיכאל שפירא‬ ‫אנמיה אפלסטית היא תסמונת של אי ספיקת מח העצם שבעטיה מח העצם לא יכול לייצר את‬ ‫התאים הנורמאליים (כדוריות לבנות‪ ,‬אדומות ותרומבוציטים) ולכן מופיעה ירידה כללית‬ ‫בספירות הדם כלומר בדם ההיקפי (‪ ;Pancytopenia‬לויקופניה (בעיקר נויטרופילים)‪ ,‬אנמיה‬ ‫ותרומבוציטופניה) ובמח העצם מופיעה היפופלזיה‪ .‬זו מחלה מסוכנת ביותר שעלולה לגרום למוות‬ ‫באופן מהיר ביותר‪.‬‬ ‫הפגיעה הראשונית יכולה להיות‪:‬‬ ‫‪ ‬בתאי האב של מח העצם‪ .‬כלומר זוהי לא פגיעה בכל שורה בנפרד ולכן יש ירידה בייצור של כל‬ ‫התאים‪.‬‬ ‫‪ ‬יכולה להיות פגיעה גם ב‪ Microenviroment-‬שתומכת בתאי האב‪ .‬כזכור ה‪-‬‬ ‫‪ Microenviroment‬היא התאים שאינם המטופוייטים המפרישים כימוקינים וציטוקינים‬ ‫שמאפשרים את הפרוליפרציה וההתמיינות של תאי הדם‪.‬‬ ‫ב‪ 81%-‬מהמקרים מדובר במחלה נרכשת (כלומר האדם נולד בריא לחלוטין) ורק אצל ‪21%‬‬ ‫המחלה היא מולדת גנטית כך שבגלל פגמים שונים ישנו כישלון של מח העצם שמופיע כבר סמוך‬ ‫ללידה‪.‬‬ ‫ברוב המחלות הנרכשות הסמנים הקליניים והמעבדתיים תומכים בכך שמדובר במחלה‬ ‫אוטואימונית (לא בכל המקרים)‪ .‬כנראה שהגוף מתקיף את תאי האב העצמיים ולכן חלק‬ ‫מהטיפולים מכוונים למניעת התגובה האוטואימונית‪ .‬אולם ישנם מקרים אחרים נרכשים שבהם‬ ‫יש פגיעה ישירה של תאי האב ולא עקב הפעלה של הגוף נגד מח העצם‪.‬‬ ‫כאשר נראה את החולה הוא יתלונן על כל המיחושים שתלויים בחסר בתאים שמיוצרים במח‬ ‫העצם (‪ 3‬מרכיבי הפאנציטופניה הנ"ל)‪:‬‬ ‫א‪ .‬ירידה בספירה הלבנה – סיכונים לזיהומים חיידקים ופטרייתיים [ואז יהיה חום‪ ,‬תסמינים‬ ‫ספציפיים לאיבר מסוים שבו היה הזיהום וכו'‪ ,‬הגרנולוציטים הם לרוב אלו שנפגעים] כאשר‬ ‫הרבה פעמים מדובר על זיהומיים מהפלורה הפנימית (כלומר אין צורך לחשיפה חיצונית)‪ .‬פחות‬ ‫זיהומים ויראליים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬ירידה בספירה האדומה – אנמיה‪ .‬חולשה‪ ,‬עייפות ואי ספיקת לב במי שיש לו נטייה‪ .‬חומרת‬ ‫התסמינים תלויה במהירות הופעת האנמיה‪ .‬ככל שהירידה איטית יותר האנמיה תופיע בשלב‬ ‫מאוחר יותר‪.‬‬ ‫ג‪ .‬אם יש חסר בתרומבוציטים יש נטייה לדימום (החל מפטכיות ועד לדימומים מאסיביים‬ ‫ומסכני חיים)‪.‬‬ ‫כאשר נשלח חולה עם אנמיה אפלסטית לבדיקת דם רגילה אנו נראה שיש לו חסר בטסיות‪,‬‬ ‫‪( RBCs‬ירידה בהמוגלובין) ורטיקולוציטים‪ ,‬מונוציטים וגרנולוציטים כמו כן לפעמים תהיה לו‬ ‫‪ Macrocytosis‬קלה‪ .‬לרוב לא נמצא לימפופניה כי הלימפוציטים לא מעורבים‪ .‬הבדיקה הזו‬ ‫חשובה כדי להעריך כמה חמורה האנמיה האפלסטית משום שהרמה של ה‪ Cytopenia-‬מקבילה‬ ‫בדרך כלל לחומרה של האנמיה האפלסטית‪.‬‬ ‫גם בבדיקת רטיקולוציטים נראה ספירה נמוכה (הספירה המתוקנת)‪.‬‬ ‫המשטח של הדם ההיקפי חשוב ביותר בזמן האבחנה כדי לשלול הימצאות של תאים פתולוגיים‬ ‫שיכולים להסביר מחלה אחרת שתגרום לאותה בעיה‪.‬‬ ‫לגבי ה‪( Thrombocytopenia-‬חסר בטסיות) חשוב להסתכל גם במשטח‬ ‫הדם משום שלעיתים הטסיות עוברות אגרגציה במבחנה באופן טבעי‬ ‫ואז הספירה נראית הרבה יותר נמוכה ממה שהיא באמת (המכשיר‬ ‫מזהה תרומבוציטים לפי גודל וצבע‪ ,‬ולכן אגרגטים כאלה לא יזוהו‬ ‫והמכשיר ייתן תשובה לא נכונה של תרומבוציטופניה)‪.‬‬ ‫חייבים לעבור משטח מח עצם בגלל אבחנה מבדלת עם מחלות אחרות‬ ‫(למשל לוקמיה חריפה שגם בה יש ‪ )Pancytopenia‬שיפגעו בתפקוד מוח‬ ‫‪77‬‬

‫העצם ויש להן גישה‪ ,‬טיפול ופרוגנוזה שונות‪ .‬במח העצם אנו רואים מיעוט או חוסר מוחלט של‬ ‫רקמה המטופויטית והרבה תאי שומן‪ .‬לעומת זאת אם רואים תאים המטופויטים הם יהיו‬ ‫נורמאליים לחלוטין ‪ -‬אלו שלא נפגעו יהיו נורמאליים כי המחלה אמנם הורסת תאי אב‪ ,‬אבל אם‬ ‫קיימים תאי אב נורמאליים כל השורה תהיה נורמאלית‪ .‬אם רואים תאי דמעה‪ ,‬המאפיינים‬ ‫תהליך אינפילטרטיבי של מוח העצם‪ ,‬זה מכוון למחלה אחרת‪ .‬תאים לבנים או אדומים (למשל‬ ‫פלגר‪-‬יואיט מצביעים על ‪ ,MDS‬יש גם מילופיברוזיס)‪.‬‬ ‫בכל מקרה לא נראה פיברוזיס או תאים ממאירים‪ .‬ואין ‪.Megaloblastic hematopoiesis‬‬

‫תמונה של מח עצם נורמאלי שבו אחוז התאים ההמטופויטים הוא כ‪ 51%-‬מהתאים (והשאר‬ ‫שומן) מול חולה באנמיה אפלסטית שבו יש בעיקר תאים שומניים עם אזורים קטנים של רקמה‬ ‫המטופויטית (שכאמור תהיה נורמאלית)‪ .‬אפלזיה של מוח העצם יכולה להיגרם גם מסיבות‬ ‫נוספות כמו ‪ MDS‬היפופלסטי אך בה התאים ההמטופויטיים המעטים יהיו לא תקינים‪ .‬גם‬ ‫בחולים חשופים לקרינה או כימותרפיה (למשל מתוטרקסט) יהיו ממצאים כאלה ולא כמו ב‪-‬‬ ‫‪.SAA‬‬ ‫בדיקת מוח העצם לכן חשובה מאוד לאבחנה‪.‬‬ ‫כאשר נשלח את בדיקת (אספיראט) מח עצם להמשך בירור ב‪ FACS-‬אנו נראה שכמות התאים‬ ‫שהם ‪( CD34‬תאי אב) היא נמוכה באופן משמעותי‪ .‬זו בעצם המחלה – פגיעה בתאי ‪ CD34‬מסיבה‬ ‫מולדת או נרכשת‪ .‬בנוסף לכך‪ ,‬אם נעשה תרבות של התאים לגרנולוציטים ומונוציטים (‪GM-‬‬ ‫‪ )CFU‬אנו נראה שאין צמיחה של מושבות (או צמיחה מועטת) וזה מקביל לחוסר בתאי הגזע‪.‬‬ ‫בדיקה זו כמעט שלא נמצאת כיום בשימוש לאור כניסת ה‪ .FACS -‬כמו כן מח העצם לא מגיב‬ ‫טוב לציטוקינים שאמורים לעודד צמיחה‪.‬‬ ‫המחלה המולדת מופיעה בגיל צעיר‪ .‬עיקר החולים (במחלה הנרכשת‪ ,‬האוטואימונית) שאנו רואים‬ ‫הם אנשים צעירים (בסביבות גיל ה‪ )21-25-‬אבל יש פיק נוסף בגיל ‪ .61‬בגילאים המאוחרים צריך‬ ‫לברר האם מדובר באנמיה אפלסטית או שמדובר מאפיין של ‪.)hypoplastic MDS‬‬ ‫סיבוכים מרכזיים‪ :‬זיהומים מסכני חיים (בעיקר חיידקיים ופטרייתים [אבל לא ויראלים כי‬ ‫הלימפוציטים פחות או יותר תקינים])‪ ,‬דימום מסכן חיים בגלל חסר בטסיות‪ ,‬סיבוכים עקב‬ ‫הטיפולים מדכאי החיסון או סיבוכים אחרי ניתוח השתלת מח העצם‪.‬‬ ‫אבחנה מבדלת של אנמיה אפלסטית – צריך להבדיל בין מצב ראשוני למשני וכו'‪.‬‬ ‫ישנן מחלות מורשות‪ ,‬לא שכיחות‪ ,‬שמופיעות בילדים והן מופיעות כתסמונות כלליות לא‬ ‫אוטואימוניות שבהן חלק מהתסמונת היא אנמיה אפלסטית‪:‬‬ ‫‪ – Fanconi's anemia .0‬מחלה ‪ AR‬שכיחה באשכנזים שבה יש פגיעה בשלד (למשל חסר‬ ‫באגודלים)‪ ,‬הילדים הם ‪ )Failure To Thrive( FTT‬ובהמשך מופיעה אנמיה אפלסטית ואי‬ ‫ספיקה של מוח העצם שלעיתים מסתבכת ללוקמיה‪ .‬יש לילדים הללו נטייה לשבירה של‬ ‫הכרומוזומים‪ .‬התהליך הזה הוא תהליך אי ספיקה שאינו אימוני‪ .‬יש גם נטייה מוגברת‬ ‫לסרטן גם ברקמות מוקוזיות בגלל חוסר יכולת לתקן את הנזקים בגנים המצטברים לאורך‬ ‫החיים‪.‬‬ ‫‪ – Dyskeratosis congenital .2‬מחלה נדירה שבה יש פגיעה בשערות ובציפורניים‪.‬‬ ‫‪78‬‬

‫ועוד‪( ....‬לא צריך לדעת את הרשימה)‪.‬‬ ‫ישנן קבוצה של מחלות לא מאופיינות ואז קוראים לזה ‪.Familial aplastic anemia‬‬ ‫למחלות הללו שמופיעות במצגת יש נטייה מוגברת לאנמיה אפלסטית ולכן כדאי לשלול את‬ ‫האבחנות הללו על מנת לתת את הטיפול הנכון (במחלות הנ"ל לא תהיה תגובה טובה לטיפול‬ ‫מדכא חיסון‪ .‬כמו כן‪ ,‬אסור לטפל ב‪ Fanconi's anemia-‬בכימותרפיה בגלל הנטייה לשבירת‬ ‫הכרומוזומים)‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬ישנן מחלות נרכשות שגורמות לאנמיה אפלסטית‪:‬‬ ‫‪ – MDS (Myelodysplastic Disorder) ‬לרוב חולי ה‪ MDS -‬יהיה מוח עצם היפרצלולארי‬ ‫למעט הספירה הלבנה‪ .‬לחלק יהיה מוח עצם היפופלסטי‪ ,‬ושם יהיו תאים בלתי תקינים (אם‬ ‫הם בלתי תקינים זה לא יהיה ‪ .SAA‬אולי צ"ל תקינים?)‪ .‬לחלק מהחולים יש היפופלזיה של‬ ‫מח העצם‪.‬‬ ‫‪ ‬בעיות טוקסיות – כמו חשיפה לקרינה בכמות גבוהה או חשיפה לבנזן‪.‬‬ ‫‪ ‬וירוסים שיכולים לגרום לאנמיה אפלסטית בעיקר וירוסי ההפטיטיס [בעיקר ‪ A‬ו‪ ,EBV ,]B-‬ו‪-‬‬ ‫‪( Parvovirus‬שיש לו טיפול ספציפי ולכן חשוב לאבחן אותו)‪ .‬וגם חיידק ה‪.Mycobacterium-‬‬ ‫יש תסמונת ‪ .post hepatitis aplastic anemia‬לפעמים מזהים את ההפטיטיס ולפעמים לא‪ ,‬אך‬ ‫אחריו יכולה להופיע אפלזיה של מוח העצם שלפעמים היא סופנית ואין התאוששות ממנה‪ .‬כאן‬ ‫טיפול מדכא חיסון לא מועיל‪ ,‬וצריך כיווני טיפול אחרים‪ .‬גם ‪ parvovirus‬יכול לדכא את מוח‬ ‫העצם‪ ,‬ויש לו טיפול ולכן חשוב לאבחן‪.‬‬ ‫‪ ‬תרופות – כימותרפיה אך גם תרופות רגילות כמו בעיקר ‪( Chloramphenicol‬כבר לא בשימוש‬ ‫סיסטמי)‪( Dypirone ,Phenylbutazone ,‬אופטלגין)‪ ,‬זהב (שעוזר למחלות אוטואימוניות כמו‬ ‫‪ )RA‬וכמובן שכימותרפיה יכולה לגרום לפגיעה בתאי הגזע‪.‬‬ ‫‪ .PNH ‬כזכור מחלה של תאי הגזע בה יש קלון נורמלי וקלון פגוע‪ .‬זה גם ב‪ DD -‬וכיום מטופל‬ ‫עם נוגדנים מונוקלונאליים‪ .‬יש טיפול ולכן האבחנה חשובה‪.‬‬ ‫‪ – Transfusion GVHD ‬מקרה שבו מתרומת מנת דם עוברים לימפוציטים שנקלטים אצל‬ ‫המקבל‪.‬‬ ‫‪ ‬בהריון‪ .‬קורה לעתים‪.‬‬ ‫שני הבאים גורמים באופן צדדי לדיכוי של מוח העצם‪:‬‬ ‫‪ – Sepsis ‬שיכול לגרום לדיכוי מח העצם‪.‬‬ ‫‪ – SLE ‬שיכולה לגרום לדיכוי מח העצם באופן אוטואימוני‪.‬‬ ‫ברוב המקרים אנו לא נמצא את הסיבה לאנמיה האפלסטית והאבחנה תהיה אידיופתית‪.‬‬ ‫ספירת הדם משמשת לא רק כדי לאבחן את המחלה אלא גם כדי לדרג אותה ע"י שילוב של‬ ‫הממצאים בדם לממצאים במח העצם‪.‬‬ ‫מבחינת הדם ישנם כמה ממצאים אפשריים‪:‬‬ ‫‪ .0‬פחות מ‪ 0.5*109-‬נויטרופילים לליטר‪.‬‬ ‫‪ .2‬פחות מ‪ 20*109-‬טסיות לליטר‪.‬‬ ‫‪ .3‬פחות מ‪ 0%-‬רטיקולוציטים (ספירה מתוקנת)‪.‬‬ ‫מבחינת מח העצם ישנם כמה ממצאים אפשריים‪:‬‬ ‫‪ .0‬היפופלזיה קשה‪.‬‬ ‫‪ .2‬היפופלזיה מתונה שבה התאים ההמטופויטיים מייצגים פחות מ‪ 31%-‬משאר התאים‪ .‬אם‬ ‫המצב כזה החולה לרוב יכול להחזיק מעמד בעצמו‪ ,‬אולי עם מעט תמיכה‪ .‬יש סיכוי טוב‬ ‫שהמצב יחלוף מעצמו ולא יידרש טיפול דרסטי‪.‬‬ ‫אם נמצא בדם לפחות ‪ 2‬מהממצאים בדם הפריפרי וממצא אחד במח העצם ‪ ‬זה מעיד על מחלה‬ ‫חמורה ‪ .Severe aplastic anemia – SAA‬כאן דרוש טיפול‪.‬‬ ‫‪79‬‬

‫תת קבוצה נוספת היא ה‪ – Very severe aplastic anemia (VSAA)-‬במקרה זה הנויטרופילים‬ ‫נמוכים מ‪ 0.2*109-‬תאים לליטר‪ .‬חולים אלו לא יגיבו טוב לטיפול השגרתי של מדכאי מערכת‬ ‫חיסון והסיכון שלהם הוא גבוה (יש בשבילם טיפולים יותר אגרסיביים)‪.‬‬ ‫טיפולים כלליים לאנמיה אפלסטית (נדון רק במצב הנרכש האידיופתי‪ ,‬ולא במצבים המולדים או‬ ‫בכאלה שנובעים באופן משני ממחלה אחרת שצריך לנסות לטפל בה)‪:‬‬ ‫‪ .0‬עירוי דם ‪ -‬ניתן עירוי אבל כמה שפחות כי יש לחולים מערכת חיסון מעוררת הגורמת לנטייה‬ ‫מוגברת ליצירת נוגדנים נגד התאים הלבנים שמגיעים בעירוי וזה יכול להפריע בהמשך‬ ‫להשתלת מח העצם (כי אז יהיה להם תאי זיכרון שמכוונים כנגד ‪ minor-HLA‬רבים)‪ .‬לכן‬ ‫נותנים את התאים דרך פילטר שמוריד את כמות התאים הלבנים‪ .‬בנוסף לכך‪ ,‬אנו נימנע‬ ‫לחלוטין ממתן דם של בני המשפחה כי אז תתפתח חיסוניות ולא ניתן יהיה להשתיל מוח עצם‬ ‫מקרוב‪ .‬ככל שכמות העירויים גדולה יותר‪ ,‬הסיכון לדחייה בהמשך גדולה יותר‪.‬‬ ‫‪ .2‬אם לחולה יש זיהום (כתוצאה מה‪ )Pancytopenia-‬נטפל בזיהום‪.‬‬ ‫‪ .3‬גם מתן תרומבוציטים כדאי כמה שפחות ולא מבני המשפחה‪ .‬זה צעד שנוי במחלוקת‪ .‬בחולים‬ ‫עם ‪ SAA‬אידיופתי (כנראה אוטואימוני) יש מע' חיסון מאוד מעוררת‪.‬‬ ‫‪ .4‬במחלות שבהן יודעים את הסיבה והן לא מולדות אנו נטפל בסיבה (זיהום‪ ,‬הפסקת תרופה‪,‬‬ ‫טיפול במחלה האוטואימונית) ויש סיכוי שמח העצם יתאושש‪.‬‬ ‫‪ .5‬במחלות שבהן הסיבה היא לא ברורה (ולכן היא קרוב לוודאי אוטואימונית) שני הטיפולים‬ ‫המרפאים הם‪:‬‬ ‫‪ ‬טיפול על ידי דיכוי מערכת החיסון למשל על ידי מתן סטרואידים במינון גבוה (טיפול שכיח‬ ‫אבל הוא לא עוזר במקרים רבים)‪ ,‬מתן ‪( ATG‬נוגדן כנגד תאי ‪ T‬שמוכן בסוס או בארנבת)‪,‬‬ ‫מתן ציקלוספורין [במקביל נותנים פקטורי גידול שיעודדו חלוקת תאים]‪ .‬חשוב לציין שאלו‬ ‫טיפולים שבהם לוקח כ‪ 3-‬חודשים עד שרואים תגובה‪ ,‬כלומר בזמן שאנו נותנים את‬ ‫הטיפולים אנו יודעים שתהיה בעיה בתקופה הקרובה ולכן חשוב בכל זאת לנסות את הטיפול‬ ‫בסטרואידים‪.‬‬ ‫‪ ‬השתלת מח עצם‪.‬‬

‫בחולה עם ‪ SAA‬לא חמורה‪ ,‬אם אין צורך בעירויי דם או תרומבוציטים מספיק לעקוב ולא נרצה‬ ‫לטפל‪ .‬אם הוא תלוי עירויים (מראש או שהגיע למצב זה) נפנה אותו לטיפול מדכא חיסון עם‬ ‫‪( ATG‬נוגדנים פוליקלונאליים נגד תאי ‪ T‬מהחי‪ ,‬נוהגים לתת מסוס בהנחה אולי לא מבוססת שזה‬ ‫עדיף מאשר נוגדני ארנבת)‪+‬ציקלוספורין‪ .‬מחכים ‪ 3‬חודשים לתגובה מפני שהפרוליפרציה של‬ ‫התאים לוקחת זמן‪ .‬אם החולה הגיב ממשיכים עם הציקלוספורין ומעקב‪ ,‬ומנסים לגמול‬ ‫מהתרופה ולהעביר את החולה למצב שהוא ללא טיפול‪ .‬אם הוא נגמל‪ ,‬הרי שהוא נרפא‪( .‬במקרים‬ ‫מסויימים אפשר לחשוב גם על השתלה וטיפולים ניסויים)‪.‬‬ ‫‪81‬‬

‫כאשר נתקלים בחולה עם ‪( SAA‬או חולה שהידרדר למצב זה מ‪ )NSAA -‬צריך להבין שאפשר‬ ‫למות מהמחלה תוך מספר ימים (או מזיהום או מדימום) ולכן חשוב מהר לטפל‪ .‬ההחלטה‬ ‫הטיפולית נקבעת בעיקר ע"פ גיל החולה כי אופציית השתלת מח העצם היא אמנם קורצת אבל‬ ‫זהו טיפול אגרסיבי ומסוכן והסיבוכים עולים עם הגיל ולכן באופן עקרוני מנסים להימנע‬ ‫מהשתלת מח עצם אצל אנשים מבוגרים מעל גיל ‪( 41‬זו ההמלצה המקובלת‪ ,‬יש הטוענים שצריך‬ ‫פילוח בגיל גבוה יותר)‪.‬‬ ‫אם החולה מעל גיל ‪ - 40‬ניתן לו טיפול אימונוסופרסיבי ע"י ‪ ATG‬יחד עם ‪.Cyclosporin‬‬ ‫‪ ‬אם יש תגובה ‪ -‬ממשיכים את הטיפול ואחרי חצי שנה מתחילים לגמול אותו מהתרופה‬ ‫בתקווה שהמחלה לא תחזור אחרי הפסקת הטיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬אם אין תגובה ‪ -‬ניתן עוד מנה של ‪ ATG‬ונחכה ‪ 3‬חודשים לתגובה ורק אז אם עדיין אין תגובה‬ ‫הולכים לכיוון השתלת מח עצם או טיפולים ניסויים אחרים‪.‬‬ ‫אם החולה מתחת לגיל ‪ - 40‬הקריטריון להשתלת מח עצם נקבע על פי אי מציאת או מציאת תורם‬ ‫מתאים‪ .‬אנשים צעירים מגיבים הרבה יותר טוב לטיפול בהשתלת מח עצם מאנשים מבוגרים‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש תורם מתאים ‪ -‬אנו נשלח אותו להשתלה והוא יכול להירפא בטווח של שבועיים‪-‬שלושה‬ ‫לאחר ההשתלה (כמובן שיכולים להיות סיבוכים אבל הם שכיחים פחות מאשר הסיבוכים‬ ‫בהשתלות מח עצם עקב מחלות ממאירות)‪ .‬זו השתלה דחופה‪ .‬אפשר לרפא את החולה תוך ‪3-4‬‬ ‫שבועות‪.‬‬ ‫‪ ‬אם אין תורם מתאים ‪ -‬נחפש תורם זר במאגרים חיצוניים בינלאומיים (בעיקר אם החולה הוא‬ ‫מתחת לגיל ‪.)21‬‬ ‫הבעיה‪ :‬כאשר לוקחים אנשים שמתאימים להשתלה ונותנים‬ ‫להם קודם את הטיפול‪ ,‬הסיכוי שלהם להחלים עם השתלה‬ ‫קטנים‪ .‬בשקף רואים שהסיכון לתמותה ולתחלואה גבוה יותר‬ ‫בחולים שעברו את הטיפול‪ .‬זה אומר שההחלטה הנ"ל היא‬ ‫משמעותית ביותר – אם שולחים את החולה להשתלה מיד יש‬ ‫סיכון עם סיכוי לריפוי‪ .‬אם לא בטוחים שצריכים השתלה‪,‬‬ ‫מקטינים את הסיכוי שהיא תצליח אם בהמשך היא בלתי נמנעת‪.‬‬ ‫הטיפול ב‪ ATG -‬לוקח הרבה זמן וכולל מתן של הרבה עירויים‬ ‫ומשאיר את החולה חשוף ללא כל סוגי התאים במשך זמן רב ולכן‬ ‫יש לו סיכוי פחות טוב לעמוד בהשתלה‪.‬‬ ‫חשוב לא לתת לחולים כאלה מוצרי דם כי מערכת החיסון שלהם‬ ‫מאוד ערנית ופעילה והסיכוי לקליטת השתל יורד‪ .‬כמו כן‪ ,‬מנסים‬ ‫לא להשתמש במוצרי דם מבני המשפחה מפני שזה לא יאפשר‬ ‫קבלת תרומת מח עצם מאותם האנשים‪.‬‬ ‫‪81‬‬

‫מבנה ותפקוד מערכת הקרישה ‪ -‬פרופ' דוד ורון‬ ‫[לא למבחן אך חשוב מאוד להבנה כללית]‬

‫[להמשך‪ :‬עד לפני כ‪ 21 -‬שנה רוב העיסוק בתחום היה בבעיות בדמם‪ .‬כיום המצב התהפך ויש‬ ‫הרבה יותר עיסוק במצבי תרומבופיליה שהם שכיחים בהרבה (סטטיסטית ל‪ 25% -‬מהאוכלוסייה‬ ‫יש הפרעה היוצרת נטייה לקרישיות יתר‪ .‬האחוזים הגבוהים רומזים שזה לאו דווקא כ"כ מסוכן‪,‬‬ ‫ופעמים רבות לא מודעים לכך]‪.‬‬ ‫מערכת הקרישה מתחלקת בצורה סכמטית לשתי תת מערכות‪:‬‬ ‫‪ ‬מערכת הקרישה הראשונית‪.‬‬ ‫‪ ‬מערכת הקרישה החלבונית‪.‬‬ ‫הקרישה הראשונית היא בעצם כל מה שקשור לאינטראקציית הטסיות עם דופן כלי הדם ויצירת‬ ‫הפקק‪ ,‬קרי צבר הטסיות‪ ,‬שסותם את האזור המדמם או הפגוע בדופן כלי הדם‪.‬‬ ‫מערכת הקרישה היא מערכת רבת עוצמה שיכולה לפעול תוך זמן קצר ביותר (הריאקציות‬ ‫הקשורות לטסיות מתרחשות בחלקי מילי‪-‬שניות)‪ ,‬כאשר במצב השקט והבריא לא קורה דבר‪.‬‬ ‫כלומר יש פוטנציאל אדיר שלא מנוצל עד שיש אירוע בו הוא דרוש (דמם) או שיש פלאק טרשתי‬ ‫היוצר גירוי לתרומבוזיס או שבעקבות מצב כמו טיסה יש תרומבוזה ברגל ואז המערכת עובדת‬ ‫ביתר‪.‬‬ ‫אם כן המאפיין החשוב ביותר של המערכת הוא שהיא עובדת בצורה של "הכול או כלום" – או‬ ‫שיש ביטחון שוטף ללא קרישה‪ ,‬או שכל המערכת מתגייסת ופועלת ולרוב ביעילות רבה‪ .‬המערכת‬ ‫גם מבקרת את עצמה ומונעת יצירת קריש גדול מדי שיחסום את כל הכלי המדמם‪ .‬בנוסף‬ ‫המערכת גם מפרקת את הקריש שיצרה ומפנה את השטח‪ .‬בהתאם מדובר במערכת מורכבת‪.‬‬ ‫טסיות קיימות כבר מיליוני שנים בחיות ים‪ .‬אנו יודעים על טסיות כבר מ‪ ,0866-‬אז ‪Bizzozero‬‬ ‫גילה את המגה‪-‬קריוציטים (התא הגדול ביותר במוח העצם) וקצת לאחר מכן הוא זיהה טסיות על‬ ‫פני אנדותל פגוע‪( .‬בשקף רואים ציורים מקוריים שלו)‪.‬‬ ‫כיום אנו מכירים את המנגנון של יצירת הטסיות בצורה די‬ ‫מפורטת‪ ,‬כולל הציטוקינים שמשחקים בשלבי ההבשלה‪.‬‬ ‫רואים שהתרומבופויטין (‪ )TPo‬וה‪ IL-11 -‬הם השחקנים‬ ‫המרכזיים בתהליך ההתפתחות של הטסיות‪ .‬השלב הסופי‬ ‫בהתפתחות מתאי האב הוא המגה‪-‬קריוציט הרב גרעיני (‪16n‬‬ ‫ואפילו יותר) ובשלב מסוים הוא מתחיל להתפרק ולהנץ מתוכו‬ ‫את הטסיות‪ .‬כיום יש לנו את הציטוקינים הללו‪ ,‬ולכן ניתן‬ ‫לתת אותם בדחיפה לחולים עם בעיה בהתפתחות טסיות‪ .‬יש‬ ‫‪ TPo‬אחד שמאושר ע"י ה‪ FDA -‬ואחד בדרך לאישור‪ ,‬כאשר‬ ‫אחד מהם ניתן פומית והשני בזריקה פעם ביום‪.‬‬ ‫יש כמה תיאוריות איך ההנצה מתרחשת‪:‬‬ ‫‪ ‬הטסיות עוברות יצירה בתוך המגה‪-‬קריוציט‪ .‬זה מה שחשבו‬ ‫שקורה במקור כי אמצעי הצפייה היו תמונות קפואות ולא‬ ‫סרט‪.‬‬ ‫‪ ‬הנצה – מעל פני המגה‪-‬קריוציט הבשל מנצות טסיות חדשות‬ ‫(כי גם זה הופיע בתמונות קפואות)‪.‬‬ ‫‪ ‬האופציה שכנראה נכונה יותר היא שמדובר בתהליך פעיל בו‬ ‫נוצרות שלוחות ציטופלזמיות בתוך המגה‪-‬קריוציט‬ ‫שאליהם זורמים מרכיבים מתוך גרנולות והם יוצרים את‬ ‫מה שבהמשך יהיה הטסיות (אופציה ‪ 3‬בשקופית)‪ .‬חשוב‬ ‫לציין שלאורך התהליך הזה יש תנועה של מרכיבים ממרכז התא אל הקצוות כך שכל טסית‬ ‫מצוידת ברכיבים של תא המגה‪-‬קריוציט (גרנולות‪ ,‬כימיקאלים‪ ,‬חלבונים וכד')‪ .‬במעקב‬ ‫בווידאו זה יותר מה שרואים‪.‬‬ ‫‪82‬‬

‫כאן רואים זרימה של אורגנלות ממרכז התא לכיוון הטסית הנוצרת‪ ,‬כך שהיא כוללת‬ ‫את כל המרכיבים‪ ,‬גם ממברנליים שמקורם בהנצת השלוחה והן בגרנולות שנוצרו‬ ‫בציטופלסמה של המגה‪-‬קריוציט‪ .‬בהמשך יש שחרור של הטסית‪.‬‬ ‫שחרור הטסיות מתרחש בעיקר במוח העצם‪ ,‬אך יש עדויות שגם בריאות נתקעים מגה‪-‬‬ ‫קריוציטים (במקום בו הם לא יכולים לעבור) ואז הם משחררים טסיות‪.‬‬ ‫הטסיות ‪ -‬אלו גופיפים‪ ,‬שברי תאים‪ ,‬בעלי צורה דיסקואידית‬ ‫(אף שניתן לראות אותן גם בצורה השמאלית) נאיבית וחלקה‬ ‫שאינם מכילים גרעין אבל הם מאוד עשירים באלמנטים‬ ‫ציטופלזמיים ויש להם מיטוכונדריה ו‪ .mtDNA -‬בנוסף‬ ‫הטסיות מכילות כמות גדולה של ‪ RNA‬שיש לו גם יכולת ביטוי‪,‬‬ ‫כלומר אף שאין בקרה של גרעין יש בטסיות המשך סינתזה של‬ ‫חלבונים‪ .‬גילוי טרי ביותר הוא שגם טסיות בסירקולציה‬ ‫מסוגלות לשכפל את עצמן (אף שאין גרעין)‪ ,‬באופן שטרם ברור‬ ‫האם הוא פיסיולוגי או פתולוגי‪:‬‬ ‫‪ .0‬ראשית כל יש בהם מערכת מסועפת של מיקרוטובולים‬ ‫(מערכת חלבונית בעלת כושר התכווצות)‪.‬‬ ‫‪ .2‬הממברנה היא פוספוליפידית רגילה‪.‬‬ ‫‪ .3‬ישנה גם מערכת פנימית של תעלות שחלקן יוצרות קשר בין תוך הטסית לסביבה (שטח הפנים‬ ‫שלה)‪ .‬זו ה‪.intercanalicular system -‬‬ ‫‪ .4‬כמו כן הטסיות מצוידות ב‪ 2-‬סוגי גרנולות‪:‬‬ ‫‪ ‬ה‪ α-granules-‬שמכילות חלבונים (ציטוקינים וחלבוני קרישה) שנראה בהמשך‪ .‬אפורות‬ ‫יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪( Dense granules-‬גרנולות כהות) שבתוכם נאגרים כימיקלים כמו ‪ ,ADP‬סידן (מקנה את‬ ‫הצבע הכהה) וסרוטונין‪.‬‬ ‫‪ .5‬יש גם מאגרי גליקוגן ומיטוכונדריות (בקיצור יש מערכת ענפה של ייצור אנרגיה)‪.‬‬ ‫הטסיות הן חלקיקים תאיים בעלי יכולת מרשימה לשנות את צורתן תוך חלקי שניות כך שהן‬ ‫הופכות במהירות מגופיפים נייחים לגופיפים דביקים‪.‬‬ ‫ב‪ EM-‬אפשר לראות שלטסיות יש מערכת שלד התא (ציטוסקלטון) מאוד‬ ‫ענפה‪ .‬המערכת הזו היא המנגנון שמאפשר את שינויי הצורה הדרמטיים‬ ‫בזמן כל כך קצר‪ .‬בהיקף יש מיקרוטובולי ובמרכז יש אקטין ופילאמין‬ ‫שמחברים אותם למרכז‪.‬‬ ‫המערכת האנרגטית של הטסיות מצוידת‬ ‫במנגנוני גליקוליזה‪ ,‬יצירת ‪,ATP‬‬ ‫מיטוכונדריות וכו' וזאת על מנת לבצע פעולות דורשות אנרגיה‬ ‫(כגון‪ :‬טרנספורט של מרכיבים שונים לחוץ ולתוך הטסיות‪,‬‬ ‫אדהזיה‪ ,‬אגרגציה‪ ,‬שחרור הגרנולות וכו')‪.‬‬ ‫ה‪ Dense granules-‬כאמור מכילות כימיקאלים כמו ‪ADP‬‬ ‫(שהוא משפעל של טסיות)‪ ,‬סרוטונין (משפעל משני של הטסיות)‬ ‫וסידן והן כהות‪ .‬אלה עוברים שחרור בעת שפעול של הטסיות‪.‬‬ ‫ה‪ α-granules-‬מכילות חלבונים שרובם סונטזו במגה‪-‬קריוציט‬ ‫ונדדו אל הטסיות המתפתחות אולם חלקן נוצר באופן אקטיבי לאחר יצירת הטסיות (ע"י סינתזה‬ ‫או ע"י אנדוציטוזיס סלקטיבי)‪ .‬החלבונים העיקריים הם פיברינוגן‪ ,‬פקטור ‪,vWF ,VIII‬‬ ‫פיברונקטין ועוד‪ ...‬על ממברנת ה‪-α -‬גרנולות יש חלבון בשם ‪ ,P-selectin‬שמתאפיין בכך שהוא‬ ‫לא מופיע על הממברנה של הטסיות במצב מנוחה‪ ,‬אך במצב משופעל ממברנת הגרנולות מתאחה‬ ‫עם ממברנת התא‪ .‬לכן החלבון הזה מהווה מדד לטסיות משפועלות‪.‬‬

‫‪83‬‬

‫במאמר מוסגר ‪ -‬לטסיות יש תפקידים נוספים במערכות אחרות למשל במערכת החיסונית‬ ‫ובמערכת ה‪( Angiogenesis-‬ב‪ α- granules-‬יש גם חלבונים אנגיוגניים)‪ .‬הם יכולים לעכב או‬ ‫לזרז אנגיוגנזה‪ .‬לחלקי טסיות יש תפקיד בריפוי פצעים‪ .‬ע"י הזרקת חלקי טסיות למוחות של‬ ‫עכברים עם אירוע מוחי ניתן להביא כמעט לידי החלמה מלאה שלהם‪.‬‬

‫מה קורה לטסיות כשהן עוברות מהמצב הנייח לטסיות פעילות?‬ ‫הדבר הבולט ביותר הוא שינוי הצורה (‪ .)shape change‬בשלב הראשון של האקטיבציה‪,‬‬ ‫המיקרוטובולים שבהיקף מתכווצים ומתמרכזים במרכז התא להיקף הרבה יותר קטן‪ ,‬והם‬ ‫מרכזים את הגרנולות וכל תכולת הציטופלסמה במרכז הטסיות (‪ )Centralization‬ומצד שני‬ ‫בסיוע הציטוסקלטון ומנגנוני האנרגיה‪ ,‬נוצרות פסאדודופיות (שלוחות ציטופלזמטיות) שנותנות‬ ‫לטסיות צורת כוכב‪ .‬הגרנולות מתאחדות עם ה‪ cancliculi -‬וזה מאפשר את שחרור תוכנן לסביבה‬ ‫(‪ .)release‬בשלב הבא אם הטסית תגיע למגע עם המשטח המיועד היא תשתנה למעין פיתה‬ ‫שטוחה ועגולה (בגודל ‪ 01-05‬מיקרון)‪.‬‬ ‫בשקופית אנו רואים שהטסיות בשלב השפעול‪ ,‬משחררות את‬ ‫התכולה של הגרנולות (הן של ה‪ α-‬והן של ה‪ .)Dense-‬לדבר הזה יש‬ ‫משמעות גדולה הן בתהליכי קרישה והן בתהליכי תרומבוזיס‬ ‫(קרישה יתרה)‪ .‬תהליך שחרור הגרנולות הוא תהליך שבו במסגרת‬ ‫שפעול הטסיות הגרנולות שעברו ‪ Centralization‬באות במגע עם‬ ‫התעלות שמקשרות החוצה ושם הן הופכות לחלק מהממברנה‬ ‫החיצונית כך שהטסית מבטאת בין השאר מרכיבים מהממברנה‬ ‫הגרונלארית (כך אפשר לדעת אם טסית עברה שפעול או לא – יש‬ ‫סמנים של ממברנת הגרנולה שניתן לזהותם על פני השטח של‬ ‫הטסיות שעברו שפעול)‪ .‬כלומר עם השפעול יש שחרור של תוכן‬ ‫הגרנולות‪.‬‬ ‫יש לזכור שהחלבונים המופיעים ב‪-α -‬גרנולות נוצרים חלקם במגה‪-‬‬ ‫קריוציט‪ ,‬וחלקם נרכשים ע"י אותו התא וע"י הטסיות‬ ‫באנדוציטוזה סלקטיבית (למשל ‪ .)vWF‬הרכיבים האלה נמצאים בריכוז גבוה בהרבה בטסיות‬ ‫מאשר בפלסמה‪ .‬כלומר מדובר גם בתוצרים נרכשים וגם בכאלה שנוצרו‪ .‬כל אלה נודדים‬ ‫לשלוחות הציטופלסמתיות‪ .‬החומרים המשוחררים מהגרנולות מצד אחד מפעילים את מערכת‬ ‫הקרישה‪ ,‬ומצד השני יש שפעול של טסיות נוספות בסביבה‪ .‬כך יש בבת אחת הפעלה מסיבית‬ ‫מאוד שתעצור דימום‪.‬‬ ‫זמן החיים הממוצע של טסית הוא ‪ 6-01‬ימים ‪ -‬כל יום משתחררות לדם בין שישית לעשירית‬ ‫מכלל הטסיות שיש לנו בגוף‪ .‬כמות הטסיות שמשוחררת תלויה כמובן בכמות הטסיות שיש‪.‬‬ ‫ספירת הטסיות התקינה היא בין ‪ 051-451‬אלף טסיות למיקרוליטר‪.‬‬ ‫השחקן הבא במערכת הוא תא האנדותל שהוא התא הנפוץ‬ ‫ביותר בגוף (הרקמה הגדולה ביותר בגוף) ויש לו תפקיד‬ ‫מרכזי בכל מה שקשור לכלי דם ולמערכת הקרישה ‪ -‬תא‬ ‫האנדותל מהווה בראש ובראשונה מחסום אנטומי ופיזיולוגי‬ ‫שתוחם את כל מה שקורה בין הדם הזורם לבין מה שקורה‬ ‫מתחת לתא האנדותל (שם יש שכבות משרות קרישה‪,‬‬ ‫תרומבוגניות‪ .‬האנדותל הוא שומר סף אקטיבי שיכול לשנות‬ ‫את אופי פעילותו במהירות‪ .‬האנדותל יוצר רשת הרמטית‬ ‫חד‪-‬תאית שלא מאפשרת מגע בין המדורים וזה מאפשר‬ ‫מערכת יעילה‪ .‬כל עוד הכל בסדר ואין טראומה‪ ,‬מערכת‬ ‫‪84‬‬

‫הקרישה כמעט שלא עושה שום דבר – הדם זורם ללא הפרעה‪ .‬אולם ברגע שנפרץ המחסום הפיזי‬ ‫והאנדותל נקרע‪ ,‬נחשפות שכבות תת אנדותליאליות שבהן יש מרכיבים רבים שמפעילים את‬ ‫מערכת הקרישה באופן מיידי (זה קורה תוך חלקי שניות)‪ .‬זה קורה בין היתר משום שהאנדותל‬ ‫יוצר ומפריש לשכבה שמתחתיו חומרי קרישה כמו פיברונקטין ו‪tissue ( tissue thromboplastin -‬‬ ‫‪ .)factor‬גם לקולגן תפקיד חשוב מאוד בשפעול טסיות ובקשירתן לדופן הפצועה (ולא לאנדותל‬ ‫בריא‪ .‬הן נקשרות אליו רק כשיש דלקת או מחלה ממאירה באזור)‪.‬‬ ‫בנוסף להיותו מחסום וגורם מפריש‪ ,‬האנדותל גם פועל באופן אקטיבי נגד קרישה‪ .‬אם יש קרישה‬ ‫מיותרת בגלל אירוע קטן בזמן בו היא לא נחוצה‪ ,‬האנדותל הרצוף גם מונע קרישה באופן פעיל‬ ‫בכמה דרכים‪:‬‬ ‫‪ ‬הוא יוצר ‪ PGI2‬שמופרש באופן קבוע ומעכב תפקוד של טסיות‪ .‬החומר הזה הוא אנאלוג לבן‬ ‫דמותו בטסיות‪ ,‬התרומבקסן‪ ,‬שדווקא משפעל טסיות‪.‬‬ ‫‪ ‬הוא גם מסנתז ומשחרר ‪ ,NO‬שמרפה כלי דם ומעכב טסיות‪.‬‬ ‫‪ ‬האנדותל מסנתז גם את חלבון ה‪ Thrombomodulin-‬המאפשר עיכוב של הקרישה‪.‬‬ ‫‪ ‬על האנדותל יש גם מרכיבי הפראן סולפאט שיכולים לעכב תהליך קרישה המתרחש‪.‬‬ ‫‪ ‬אחראי לשפעול מערכת בקרת הקרישה (נפרט בהמשך)‪.‬‬ ‫‪ ‬מצד שני האנדותל מסנתז חלק ניכר מהחלבונים שמאפשרים קרישה ברגע שנקרע האנדותל‪.‬‬ ‫את החלבונים הללו תא האנדותל שומר בתוך גרנולות שלו או שהוא מפריש אותם לשכבות‬ ‫התת‪-‬אנדותליאליות לשעת צרה [כגון‪ :‬קולגן‪ ,‬פיברונקטין‪( Tissue thromboplastin ,‬מרכיב‬ ‫חשוב שמשרה את התחלת מרכיבי הקרישה שנרחיב עליו בהמשך)]‪.‬‬ ‫‪ ‬האנדותל מסנתז חלבון חשוב מאוד שנקרא ‪ )Von Willebrand factor( vWF‬שמיוצר‬ ‫ומשוחרר מהאנדותל אל הדם (ולא לשכבה התת אנדותליאלית)‪.‬‬ ‫‪ ‬מסנתז חומר שמפרק ‪ ADP‬שמעודד קרישה (‪.)ADPase‬‬ ‫‪ vWF‬מיוצר בתא האנדותל – זהו חלבון מפתח במערכת הקרישה הראשונית (אבל יש לו תפקיד‬ ‫חשוב גם במערכת החלבונית) – הוא מיוצר באזור ה‪ rER-‬והוא עובר לגולג'י שם הוא עובר‬ ‫מולטימריזציה (המונומר עצמו הוא כבר גדול למדי – ‪ .)200 kD‬זה החלבון הגדול ביותר בפלסמה‪,‬‬ ‫עד כדי כך שהוא יכול להגיע למולטימרים ענקיים שניתן להראות במיקרוסקופ אור רגיל‪.‬‬ ‫החלבון הזה גורם להיצמדות של הטסיות‪ .‬פגיעה בו קשורה למחלת הדמם הגנטית הנפוצה ביותר‪.‬‬ ‫חלק מכמות החלבון משתחרר מהאנדותל באופן קבוע ומגיע לרמות מסוימות בפלזמה‪ ,‬אולם‬ ‫חלקו נאגר בגופיפי ‪ Weibel-pallade‬ובשעת צרה (נזק אנדותליאלי‪ ,‬דלקת) הוא משתחרר ביחד‬ ‫עם חלבונים נוספים ומעלה את הרמה של החלבון בדם‪ .‬באמצעות השחרור המאסיבי הזה אנו‬ ‫משפרים את יכולת עצירת הדמם (ה‪ )Hemostasis-‬בצורה מרשימה‪.‬‬ ‫משתמשים בזה גם ברמה הטיפולית למשל אצל אנשים שהרמה של ה‪ vWF-‬בפלזמה לא כ"כ‬ ‫גבוהה‪ ,‬נותנים תרופה שמשחררת את החלבון מה‪ Wiebel-pallade-‬וזה מעלה את הרמה ועוזר‬ ‫לעצור את הדימום בגלל שיפור בכושר ההידבקות של הטסיות (נרחיב על כך בהמשך‪ ,‬בפרק על‬ ‫הפרעות דמם)‪ .‬ה‪ vWF -‬חשוב להמוסוזטיס הראשוני וגם להמוסטזיס החלבוני בהיותו נשא‬ ‫לפקטור קרישה ‪ VIII‬שמאוד חשוב לתהליך הקרישה ובחסר שלו יש מחלת דמם קשה וזו מחלה‬ ‫גנטית שמוכרת לנו‪ .‬לכן בחסר של ‪ vWF‬יהיה חוסר גם בפקטור ‪.VIII‬‬ ‫מה קורה ברגע שהטסיות צריכות להיכנס לפעולה מהירה?‬ ‫בשקופית אנו רואים סכמה של כלי דם עם האנדותל – בשלב זה‬ ‫הטסיות לא משופעלות‪ ,‬והאנדותל מונע קרישה על ידי זה שהוא‬ ‫מפריש ‪( NO ,PGI2‬מעכב טסיות המופרש מהאנדותל) ועל ידי‬ ‫האנזים ‪ CD39‬שעל האנדותל שמפרק ‪)CD39 ADPase( ADP‬‬ ‫(שיש לו תפקיד בהפעלת טסיות)‪.‬‬ ‫ברגע שנוצר פצע ונחשפה השכבה תחת האנדותל (קולגן)‪ ,‬הדבר‬ ‫הראשון שקורה הוא שה‪ vWF-‬שנמצא בפלזמה יוצר קשר מיידי‬ ‫עם הקולגן ‪ ‬זה גורם לאדהזיה של טסיות (האדהזיה היא‬ ‫השלב הראשון של ההמוסטזיס הראשוני) ‪ ‬האדהזיה הזו‬ ‫גורמת בין השאר לשפעול הטסיות (שינוי צורה‪ ,‬שחרור גרנולות‬ ‫וכו') תוך שברי שנייה (זהו השלב שני)‪.‬‬ ‫‪85‬‬

‫[במקביל התרומבין מתחיל לפעול בכיוון של מערכת הקרישה החלבונית (כפי שנראה בהמשך)]‪.‬‬ ‫הטסיות המשופעלות משחררות את תוצרי הגרנולות ה‪( dense bodies -‬חלבונים ‪ +‬כימיקאלים)‬ ‫כגון ‪ TXA2 ADP‬ועוד‪ .‬החומרים הללו בעצמם משפעלים טסיות אחרות שעדיין לא הגיעו למגע‬ ‫עם השטח (שלב שלישי)‪ .‬כלומר הטסיות הללו עוברות שפעול לא על ידי האדהזיה אלא על ידי‬ ‫החומרים שהשתחררו מהטסיות ששופעלו‪ .‬לאחר מכן הטסיות עוברות אגרגציה ליצירת הפקק‬ ‫(שלב רביעי)‪.‬‬ ‫בשקופית אפשר לראות שהפקק (של הטסיות) משתתף גם ביצירה של קריש הפיברין (שקשור‬ ‫למערכת הקרישה החלבונית)‪.‬‬ ‫כל זה קורה תוך זמן קצר ביותר‪ .‬נשים לב שקודם כל פועלות הטסיות‪ ,‬ואחריהן נוצר קריש‬ ‫הפיברין‪.‬‬ ‫גם בוורידים וגם בעורקים יש סכנה לתרומבוזיס‪ .‬אנו מכירים שתי‬ ‫צורות של קרישים שנוצרות בכלי הדם‪:‬‬ ‫‪ .0‬התרומבוס העורקי – תרומבוס שגורם לרוב להתקף לב‪/‬אוטם‬ ‫מוחי‪ .‬מדובר על תרומבוס לבן (תרומבוס בעיקר של טסיות‬ ‫ופיברין כי הוא נוצר במערכת של זרימה מהירה והפיברין לבדו‬ ‫לא חזק מספיק)‪ ,‬או על תרומבוס שניתק ושלח תסחיף שהגיע‬ ‫לכלי דם קטן יותר‪.‬‬ ‫‪ .2‬התרומבוס הוורידי – מדובר בתרומבוס אדום שבו הקריש‬ ‫החלבוני (פיברין‪ ,‬כמעט ללא טסיות) משחק תפקיד הרבה יותר‬ ‫מרכזי (כי הזרימה איטית) והוא גם זה המניע את התהליך‪.‬‬ ‫בוורידים‪ ,‬קודם כל נוצר התרומבין עקב סטאזיס‪ ,‬עקב שינויים‬ ‫באנדותל וכד' וכתוצאה מכך יש זמן ל‪ RBCs-‬להיכנס לקריש [בגלל זה הוא קרוי קריש אדום]‬ ‫(למרות שיש שם גם טסיות‪ ,‬הרי שיש להן תפקיד פחות חשוב)‪.‬‬ ‫לדבר הזה יש השלכה הן לגבי קצב היווצרות התרומבוס והן לגבי דרך הטיפול‪:‬‬ ‫כדי לטפל בתרומבוס ורידי צריכים לעכב את מערכת הקרישה החלבונית‪ .‬לעומת זאת בתרומבוס‬ ‫עורקי אנו רוצים לשתק את הטסיות‪ .‬לכן גם האמצעים שונים לחלוטין ‪ -‬בתרומבוס העורקי‬ ‫עושים הרבה פעולות חודרניות לשחרור והרחבה (סטנטים וכד') ואילו בתרומבוס הוורידי אנו‬ ‫בעיקר מדללים דם ומקווים לטוב (במקרים קיצוניים מנסים להפעיל את מערכת הפיברינוליזה)‪.‬‬ ‫שפעול הטסיות‪:‬‬ ‫שפעול הטסיות מתבצע ע"י אינטראקציה של אגוניסט כלשהו‬ ‫(יש כמה וכמה כאלה) שיכול להיות חלבון או כימיקאל (למשל‬ ‫‪ )ADP‬עם רצפטור ספציפי על הטסית שיודע לזהות אותו‪.‬‬ ‫כתוצאה מההתחברות‪ ,‬הרצפטור עובר שינוי בתיווך של‬ ‫מערכת ‪  G protein‬כתוצאה מכך מתחיל ‪Signal‬‬ ‫‪ transduction‬בדרכים שונות ‪ ‬ובסופו של דבר הסיגנל‬ ‫מתורגם ברוב המקרים לשפעול רצפטור (‪ )Integrin‬שמתווך‬ ‫את ההידבקות של הטסיות (הרצפטור הוא גליקופרוטאין‬ ‫שקרוי ‪ GPIIb-IIIa‬או ‪ .)αIIbβ3‬שיכול לקשור פיברינוגן‪vWF ,‬‬ ‫ועוד‪ ,‬והוא זה שיפעל בסופו של דבר‪ .‬ל‪ IIbIIIa -‬יש מעכב‬ ‫שניתן ורידית ואשר בשימוש בצינטורים כבר שנים רבות‪.‬‬ ‫כאשר האינטגרין לא פועל הטסיות משותקות לחלוטין וזה‬ ‫גורם להפרעה קשה (קורה גם במחלה גנטית וגם במצבים‬ ‫נרכשים)‪ ,‬בעוד שפגיעה ברצפטורים שבראש השרשרת היא‬ ‫פחות קריטית כי ביניהם יש כמה‬ ‫אלטרנטיבות‪.‬‬ ‫ברגע שהרצפטור פעיל הוא יודע לקשור‬ ‫חלבונים כמו פיברינוגן או ‪ vWF‬ואז‬ ‫בתיווכם הטסיות יכולות לעבור‬ ‫אגרגציה‪ .‬התיווך של אגרגציית הטסיות זו לזו הוא לרוב של פיברינוגן‪ ,‬ו‪-‬‬ ‫‪86‬‬

‫‪ vWF‬פועל במצבים של כוחות גזירה הרבה יותר חזקים‪ .‬כשבודקים את יעילות הטסיות מוסיפים‬ ‫אגוניסט למבחנה של דם‪ .‬מעבירים קרן אור דרך המבחנה ובוחנים כמה מהאור עבר‪ .‬ככל‬ ‫שהטסיות פעילות יותר הן ייצרו אגרגאט גדול יותר והאור יעבור יותר בקלות‪ .‬מי שחסר לו‬ ‫פיברינוגן לא יצליח ליצור אגרגאטים של טסיות‪.‬‬

‫ריבוי האגוניסטים מגדיל את הסיכוי שלפחות אחד מהם יצליח לשפעל את הטסיות‪.‬‬ ‫מי הם אותם ליגנדים (אגוניסטים) שנקשרים לרצפטורים הספציפיים הראשוניים?‬ ‫‪ .0‬האפינפרין שמגיע ברמות גבוהות במצבי סטרס‪.‬‬ ‫‪ .2‬ה‪ ADP-‬שנמצא ב‪-α-‬גרנולות של הטסיות ומשתחרר בזמן האקטיבציה שלהן‪ .‬כלומר הוא‬ ‫בעצם משפעל משני (משפעל לאחר שהוא בעצמו שופעל)‪ .‬מסתבר של‪ ADP-‬יש כמה רצפטורים‬ ‫ספציפיים (הרצפטורים ‪ P2Y1‬ו‪ )P2Y12 -‬אולם כיום ישנה תרופה יעילה ("‪)Clopidogrel ,"Plavix‬‬ ‫שמעכבת באופן בלתי הפיך את הרצפטור ‪ P2Y12‬ומשתקת את המסלול‪ .‬התרופה הזו בשימוש רב‪,‬‬ ‫בעיקר בקרדיולוגיה לאחר השתלת סטנט‪ .‬השיתוק הזה אינו טוטאלי כיוון שרצפטור ה‪P2Y1 -‬‬ ‫והמסלול שהוא פותח עדיין פעילים‪ .‬התרופה הזאת צריכה להיספג במערכת העיכול ולעבור‬ ‫מטבוליזם ב‪ CYP450 -‬בכבד‪ ,‬ועל כן יש הבדלים בפעילותה בין אנשים שונים‪ .‬חסר או בעיה‬ ‫ברצפטור תגרום לבעיית דמם קשה עקב חוסר תגובה ל‪.ADP-‬‬ ‫‪ .3‬ה‪ TXA2-‬הוא מולקולת ביניים של מסלול הפרוסטגלנדינים בתוך הטסיות‪ .‬כזכור האנדותל‬ ‫מייצר ‪=( PGI2‬פרוסטציקלין) גם כן במסלול הפרוסטגלנדינים אלא שהוא מעכב אגרגציה‪ .‬כלומר‬ ‫אותה מערכת פרוסטגלנדינים באנדותל מעכבת אגרגציה (ע"י ‪ )PGI2‬ובטסיות מאקטבת (ע"י‬ ‫‪ .)TXA2‬אחד האנזימים המרכזיים במסלול הפרוסטגלנדינים הוא ה‪ COX1-‬שניתן לעכבו למשל‬ ‫על ידי אספירין‪ .‬כלומר בתוך הטסיות נוצר במסלול שמתחיל בחומצה ארכידונית ובאמצעות ה‪-‬‬ ‫‪ COX1‬תוצר שישפעל טסיות נוספות אחרי שישוחרר מהגרנולות‪ .‬כלומר זה אקטיבטור נוסף‪ ,‬אף‬ ‫שאינו ראשוני‪ .‬הוא ממלא תפקיד חשוב ומנסים לפתח תכשירים גם נגדו‪.‬‬ ‫‪ .4‬גם לקולגן יש לפחות ‪ 3-4‬רצפטורים ספציפיים שיכולים לגרום לשפעול הטסיות‪ .‬הרצפטור‬ ‫‪ α2β1‬הוא רצפטור אינטגריני (לאינטגרינים מבנה של שתי תת‪-‬יחידות‪ α ,‬ו‪ .)β -‬רצפטור נוסף הוא‬ ‫‪( GP-VI‬גליקופרוטאין)‪ .‬הקולגן מתווך קשירה של טסיות באופן נוסף‪ ,‬לרוב בתיווך של ‪ ,vWF‬גם‬ ‫דרך האינטגרין ‪ ,αIIbβ3‬וגם דרך חלבון נוסף שנדון בו בהמשך והוא ייחודי יותר ל‪GP – vWF -‬‬ ‫‪ .Ib/IX/V‬כלומר יש כמה וכמה דרכים לשפעל את הטסיות שעוברות במהירות על פני הקולגן‪ .‬ה‪-‬‬ ‫‪ GPIIbIIIa‬קשור לאדהזיה ולאגרגציה אך אינו גורם לשחרור גרנולות (הוא הרי מופעל רק אחרי‬ ‫האגוניסטים הראשונים שכבר גרמו לשחרור הגרנולות)‪.‬‬

‫‪87‬‬

‫‪ .5‬התרומבין שחשוב לקשר בין מערכת הקרישה החלבונית לקרישה הראשונית‪ .‬כלומר התרומבין‬ ‫גם משפעל טסיות אבל הוא גם רכיב קרישה‪ .‬הרצפטור של התרומבין הוא דוגמא לרצפטור‬ ‫טרנסממברנאלי (שחוצה את הממברנה ‪ 3‬פעמים)‪ .‬בנוסף לכך‪ ,‬הרצפטור של התרומבין שייך‬ ‫לקבוצה שהאגוניסט המשפעל (במקרה זה התרומבין) חותך את הרצפטור בחלק החוץ‪-‬תאי וע"י‬ ‫כך מתחיל מעבר האותות (החלק החופשי של הרצפטור [ריבוע שחור במצגת] הוא זה שמעביר את‬ ‫האות לאחר שהתרומבין חתך חלק מהרצפטור) [הרצפטור נקרא ‪Protease-activated – PAR‬‬ ‫‪ .]receptor‬יש ‪ PAR1‬ו‪ .PAR4 -‬לאחר החיתוך השייר החתוך של הרצפטור יוצר אינטראקציה‬ ‫עם אחת הלולאות הטרנסממברלניות וזה מעביר את האות לשפעול הטסיות‪ .‬מההמשך‪ :‬החיתוך‬ ‫מחייב שהתרומבין ייקשר במקביל גם ל‪.GPIb -‬‬ ‫יש כיום נטייה גוברת לפתח תכשירים חוסמי תרומבין שחוסמים גם את ריאקציית הקרישה וגם‬ ‫את הריאקציה הזו‪ .‬יש תכשירים שתפקידם להיקשר אל הרצפטור באזור הקישור שלו לתרומבין‬ ‫(הריבוע הכחול במצגת)‪ ,‬ואז גם אם יש תרומבין משופעל בפלסמה הוא לא יעבוד על הטסיות‪ .‬כך‬ ‫כן יהיה תפקוד של התרומבין בקרישה החלבונית ללא הפעלה של הטסיות‪.‬‬ ‫בגלל שישנם הרבה אגוניסטים ורצפטורים ספציפיים שיכולים לשפעל את המערכת הרי שחסימה‬ ‫של אחד מהם תוכל להפחית את שפעול הטסיות אך לא לחסום אותה‪ .‬הדרך היחידה לחסום‬ ‫באופן טוטאלי את שפעול הטסיות היא ע"י חסימה של ה‪ GPIIbIIIa-‬כי הוא ה‪Final common -‬‬ ‫‪.factor‬‬

‫אילו חלבונים מתווכים את האדהזיה? אנו יודעים שחלבונים שונים מתנהגים שונה בתנאי זרימה‬ ‫שונים‪ .‬למשל ה‪ vWF-‬מתפקד עם הרצפטורים שראינו קודם רק בתנאים של זרימה גבוהה‬ ‫(החלבון צריך לעבור מתיחה על הקולגן כדי להיקשר לרצפטורים שלו)‪ .‬לכן חשוב שבבדיקות‬ ‫אגרגציה של החלבון ניצור תנאים של זרימה עורקית (בזרימה ורידית הוא מתפקד פחות טוב ולכן‬ ‫טסיות משחקות תפקיד פחות חשוב בקרישה ורידית)‪ .‬הקולגן רלבנטי לזרמים נמוכים או גבוהים‪.‬‬ ‫הפיברונקטין והלמינין (חשובים הן ב‪ ECM -‬והן ב‪-α -‬גרנולות) והרצפטורים שלהם פועלים‬ ‫בתנאי זרימה נמוכים יותר‪ ,‬כלומר כאשר הטסיות כבר כמעט נעצרו‪ .‬כל המרכיבים צריכים לעבוד‬ ‫יחד באנסמבל‪ ,‬אך כל עוד אחד מהמרכיבים הקטנים לא פועל זה לא נורא‪ ,‬אך אם ה‪GPIb-IX- -‬‬ ‫‪ V‬או ה‪ GPIIb-IIIa -‬לא עובדים‪ ,‬יש בעיית דמם קשה‪.‬‬

‫‪88‬‬

‫(האינטגרינים בטסיות הם מגוונים אבל נשים לב שרק ה‪ GPIIbIIIa-‬מתווך את האגרגציה של‬ ‫הטסיות‪ ,‬ולכן עיכוב שלו יחסל את מערכת הקרישה הראשונית (יש מעכב אפקטיבי מאוד נגד‬ ‫הרצפטור הזה אבל הוא ניתן רק בזמנים קריטיים כמו בזמן התקנת סטנט [אינטגרילין‪,‬אגרסטט]‬ ‫על כל ממברנה של טסית יש בין ‪ 51-0111‬רצפטורים כאלה)‪.‬‬ ‫אחד הרצפטורים החשובים ל‪ vWF-‬הוא הרצפטור ‪ GPIb-IX-V‬שהוא‬ ‫בעצם קומפלקס של ‪ 3‬גליקופרוטאינים‪ .‬מבנה הקומפלקס בציור לעיל‬ ‫(‪ GPIb 2‬שלכל אחד יחידה ‪ α‬ויחידה ‪ ,β‬שני ‪ GPIX‬ו‪ ,)GPV -‬העיקר‬ ‫הוא לזכור את התפקוד‪:‬‬ ‫‪ ‬ה‪ GPIb -‬הוא הרצפטור הייחודי ל‪ vWF -‬שבתנאי זרימה מתווך‬ ‫קשירה של הטסיות לכלי הדם הפגוע (אמרנו שגם ה‪GPIIbIIIa -‬‬ ‫נקשר לקולגן‪ .‬אולי ההבדל הוא שה‪ GPIb -‬יכול לתווך את הקשירה‬ ‫הראשונית‪ ,‬כיוון שה‪ GPIIbIIIa -‬יהיה פעיל רק אחרי אקטיבציה של‬ ‫הטסית?)‪ :‬הרצפטור נקשר ל‪ vWF -‬שכבר קשור לקולגן‪ .‬כלומר‬ ‫האירוע הראשון שהטסיות באזור הפגוע רואות הוא קצה של ‪ vWF‬שקשור מתחת לקולגן‬ ‫והחלק השני שלו מתוח בדם‪ .‬זה מאפשר את הקשירה של הטסיות דרך אתר ה‪ GPIb -‬שלהן‪.‬‬ ‫לכן גם כאשר חסר ה‪ vWF -‬וגם כאשר ה‪ GPIb -‬חסר יהיה אותו ביטוי של נטייה מסוימת‬ ‫לדימום‪ .‬ההבדל הוא שחסר ב‪ vWF -‬הרבה יותר שכיח מאשר חסר של הגליקופרוטאין‪.‬‬ ‫האינטרקציה של הרצפטור לליגנד מתאפשרת באמצעות שפעול של מולקולת ‪ vWF‬רק בתנאים‬ ‫של זרימה‪ .‬ה‪ vWF-‬בפלזמה מגיע לקולגן התת אנדותליאלי שנחשף עקב טראומה ‪ ‬האחיזה‬ ‫שלו לקולגן גורמת למתיחה של החלבון ‪ ‬ורק אז הוא מצליח להיפגש עם הרצפטור ‪GPIb-‬‬ ‫‪( IX-V‬מדובר כאן על האירוע הראשון של הדבקות הטסיות)‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ GPIb -‬חשוב לרצפטורים נוספים‪ :‬דיברנו על הרצפטור לתרומבין ‪ ,PAR1‬אך כדי שהרצפטור‬ ‫הזה יוכל לפעול התרומבין צריך להיקשר גם ל‪ .GPIb -‬ללא הגליקופרוטאין אין קשירה יעילה‬ ‫של התרומבין‪.‬‬ ‫‪ ‬הוא יודע לקשור גם ‪( P-selectin‬אותו חלבון שנמצא על ה‪-α -‬גרנולות ונחשף על פני הממברנה‬ ‫של הטסיות המשופעלות)‪.‬‬ ‫הרצפטור חשוב לא רק לקשירה פיסית של הטסיות אלא הוא גם גורם לשפעול מסוים שלהן בגלל‬ ‫השפעה של ה‪ GPIb -‬על הציטוסקלטון שמתחתיו‪ .‬כלומר מלבד היותו רצפטור אדהזיה הוא שייך‬ ‫גם לקבוצת הרצפטורים לאגוניסט‪.‬‬ ‫מחלה של חסר ברצפטור זה היא נדירה ביותר‪.‬‬ ‫הרצפטור ‪ GPIIbIIIa‬בנוי מתת יחידות ‪ α‬ו‪ β -‬ויש לו אתר קישור‬ ‫לליגנדים שונים (למשל פיברינוגן ו‪ .)vWF-‬אולם אחד הדברים‬ ‫האופיינים הוא שעל גבי הליגנדים שנקשרים אליו יש רצף טיפוסי של‬ ‫‪ .)RGD( Aspartic acid-Glycine-Argenine‬ה‪ α -‬נחתכת לאחר‬ ‫ההפעלה של הרצפטור‪ .‬אפשר לראות בשקף את אתר הקשירה של‬ ‫הליגנד (אתר שמתעניינים בו כדי לפתח תרופות)‪ .‬מוכרות גם מוטציות‬ ‫(נלמד בהמשך) בהן הרצפטור לא מתבטא או לא מתפקד‪ .‬תרופות‬ ‫המכוונות ל‪ GPIIbIIIa -‬משתקות לחלוטין את הטסיות‪ ,‬ולכן לא רק‬ ‫מונעות דימום אלא גם גורמות לדמם‪ .‬לכן למרות מחקר רב לא הצליחו‬ ‫‪89‬‬

‫למצוא תרופה שתפעל במסלול הזה ושתהיה מאוזנת מבחינת יעילות מול בטיחות‪.‬‬ ‫יוצאי עירק סובלים בצורה נפוצה יחסית מחסר מלא של אחת משרשרות הרצפטור במחלה שהיא‬ ‫אוטוזומלית רצסיבית‪.‬‬ ‫סיכום‪ :‬תהליך השפעול של הטסיות מורכב מכמה פאזות‪ .‬אפשר‬ ‫לדבר לפחות על ‪ 4‬שלבים‪:‬‬ ‫בשלב הראשון יש שפעול של הטסית באמצעות אחד מהאגוניסטים‬ ‫(‪ ,ADP‬קולגן‪ ,‬אפינפרין‪ ,‬תרומבקסן‪ .‬לפעמים מדובר ברצפטורים‬ ‫שמתווכים אדהזיה וגם שפעול) שמתחברים לרצפטור המחובר‬ ‫לחלבון ‪  G‬כתוצאה מכך יש סיגנל פנימה ‪ ‬כתוצאה מכך‬ ‫האינטגרין ‪ GPIIbIIIa‬עובר ממצב לא פעיל למצב פעיל והוא מוכן‬ ‫לקלוט את החלבון הדביק (הליגנד ‪ -‬בעיקר פיברינוגן ו‪.)vWF-‬‬ ‫בשלב השני הליגנד נקשר לרצפטור שעבר את השינוי ‪ ‬הקישור‬ ‫הזה מייצר אירוע נוסף של העברת סיגנל פנימה דרך הזנב‬ ‫הציטופלסמטי של ה‪ IIIa -‬שהתוצאה שלה היא יצירת מצבור של‬ ‫מספר רצפטורים כאלה (שלב שלישי) וכך בבת אחת יש הרבה רצפטורים שיכולים לקשור את‬ ‫הליגנד ולייצב את הטסית נגד זרם הפלסמה החזק שעלול לסחוף אותה ‪ ‬כלומר כעת יש קבוצה‬ ‫גדולה שיכולה להידבק ולגרום לשינויים בציטוסקלטון (שלב רביעי) ויש לכך חשיבות מכרעת ל‪-‬‬ ‫‪( Avidity‬הכושר של קבוצת הרצפטורים לבצע את הקישור)‪.‬‬

‫סיכום –אינטרקציה של ‪ vWF‬שנדבק אל הרצפטור הייחודי שלו ‪( GPIb-IX-V‬אחרי שהוא נמתח‬ ‫על הקולגן) ‪ ‬אז נוצר גלגול של טסיות מאתר קישור אחד לשני (‪ tethering‬של הטסיות)‪ ,‬בשלב‬ ‫זה מהירות התנועה שלהן נבלמת אך לא נעצרת ‪ ‬בשביל לעצור‬ ‫את הטסיות לגמרי צריך פעולה גם של קולגן ובסופו של דבר גם‬ ‫של הרצפטור החשוב ‪  GPIIbIIIa‬רק לאחר שנעשתה עוד‬ ‫עצירה מתחיל השלב של האדהזיה ‪ ‬שגורמת לשפעול של עוד‬ ‫טסיות כדי ליצור אגרגציה ובמקביל ישנה יצירת קריש הפיברין‪.‬‬ ‫נעבור לדבר על מפל הקרישה‪:‬‬ ‫מדובר בריאקציה אנזימתית סדרתית שבמהלכה כל אחת‬ ‫מהסרין‪-‬פרוטאזות מבצעת חיתוך של הפרוטאזה הבאה בתור ועל‬ ‫ידי כך משפעלת אותה‪ .‬כל הפקטורים הם סרין פרוטיאזות מלבד‬ ‫הקופקטורים ‪ V‬ו‪ VIII -‬שמאיצים את התגובה‪ .‬סוף התהליך‬ ‫במונומר של פיברין‪ .‬בפלזמה המונומרים עוברים אגרגאציה‬ ‫ספונטנית‪ .‬פקטור ‪ 03‬הופך את הפולימר של הפיברין למקובע ולא‬ ‫מאפשר לו להתפרק‪.‬‬ ‫המערכת מורכבת משתי זרועות שיכולות לפתוח אותה‪:‬‬ ‫‪ ‬זרוע אינטרינזית‪.‬‬ ‫‪ ‬זרוע אקסטרינזית‪.‬‬ ‫‪91‬‬

‫הזרוע האינטרינזית ארוכה יותר מהאקסטרנזית ולכן דרוש זמן רב לבדוק אותה (‪ 21-41‬שניות)‪.‬‬ ‫הבדיקה למסלול זה היא ה‪ .PTT-‬הזרוע האקסטרינזית פועלת במחצית הזמן‪ ,‬כ‪ 05 -‬שניות‬ ‫ונבדקת בבדיקת ה‪.PT-‬‬ ‫מחסור בכל אחד מהפקטורים תביא למחלת דמם מלבד חסר בפקטור ‪.02‬‬ ‫ישנה מערכת בקרה בתהליך הקואגולציה שלא מאפשרת לתהליך להשתולל‪ .‬אנטי‪-‬טרומבין‬ ‫מעכבת את הטרומבין ואת כל המסלול האינטרינזי‪ .‬בקרה נוספת היא ע"י עיכוב פקטורים ‪ 8‬ו‪.5-‬‬ ‫הפרעה בבקרה תוביל לתרומבופיליה‪.‬‬ ‫הזרוע האינטרינזית מתחילה עקב חשיפה של משטחים טעונים שלילית על גבי פצע שמשפעלים‬ ‫פקטור ‪( 02‬בנוכחות מרכיבים נוספים שנראה בהמשך)‪.‬‬ ‫הזרוע האקסטרינזית מתחילה ע"י שחרור של ‪( Tissue thromboplastin‬גורם רקמה) מאנדותל‬ ‫פגוע ומתאים אחרים – זהו הגורם הרקמתי שמפעיל ב"קיצור דרך" את פקטור ‪( X‬ולכן היא‬ ‫עובדת מהר יותר)‪ .‬הזמן במעבדה שלוקח לזרוע האינטרינזית להיקרש הוא ‪ 31-41‬שניות ואילו‬ ‫לאקסטרינזית הוא ‪ 01-05‬שניות [אלו מספרים שלא משקפים את הזמנים שקורים ‪.]In vivo‬‬ ‫שתי המערכות מתנקזות ל‪ Common pathway-‬שבו פקטור ‪ X‬משופעל ‪‬‬ ‫משפעל פרותרומבין ‪ ‬נוצר תרומבין (שהוא פקטור ‪ II‬משופעל) ‪ ‬התרומבין עושה כמה דברים‪:‬‬ ‫‪ ‬כזכור הוא משפעל טסיות (קשור למערכת הראשונית)‪.‬‬ ‫‪ ‬הוא מפרק פיברינוגן למונומרים של פיברין שעוברים פולימריזציה ספונטנית‪.‬‬ ‫‪ ‬כמו כן הוא משפעל פקטור ‪ XIII‬שהוא ‪ Cross linker‬שיודע לקשור פולימרים ועל ידי כך הוא‬ ‫גורם לכך שהפיברין יהיה בלתי מסיס (כל עוד פקטור ‪ XIII‬לא עשה את מלאכתו‪ ,‬אזי הקריש‬ ‫הוא מסיס ואם ניתן לו מספיק זמן הוא יתפרק וייעלם)‪.‬‬ ‫‪ ‬הוא משפעל עוד כמה פקטורים (‪ VIII ,V‬ו‪ .)XI -‬שפעול פקטור ‪ XI‬חשוב כיוון שכך אפשר‬ ‫להתגבר על חוסר של פקטור ‪ XII‬במסלול האינטרינזי (במבחנה לא תהיה קרישה‪ ,‬אך בחיים‬ ‫כן)‪.‬‬ ‫הצורה של כל חלבוני הקרישה היא די דומה‪:‬‬ ‫יש להם מצב שאינו פעיל (זימוגן‪ )zymogen ,‬ורק אחרי ביקוע פרוטאולטי הם הופכים לפעילים‬ ‫(לפעמים יש צורת ביניים [‪ .)]Intermediate activation product‬בכולם יש גשר ‪ S-S‬בין תת‬ ‫יחידות ‪ α‬ו‪ ,β -‬חלקם מופיעים בצורה של דימרים כשהחלק הפעיל הוא בדר"כ החלק הקטן‪ .‬חלק‬ ‫מהחלבונים מצוידים בשייר דו‪-‬רגלי שמאפשר להם אחיזה על גבי ממברנה של תאים ויש לכך‬ ‫חשיבות מכרעת בהוצאה לפועל של הגברת קצב יצירת הקריש‪ .‬זו החומצה הגלוטמית ה‪-γ -‬‬ ‫קרבוקסילית שתלויה בוויטמין ‪.K‬‬ ‫הריאקציה שראינו קודם הייתה המעבדתית‪ .‬מסתבר שבאופן‬ ‫פיזיולוגי האירוע הקרישתי מתחיל עם הופעה של ‪Tissue factor‬‬ ‫(שמפעיל באופן ישיר את המסלול האקסטרינזי)‪ .‬ה‪Tissue -‬‬ ‫‪ factor‬משפעל פקטור ‪ X‬באופן ישיר כאשר הוא נמצא‬ ‫בקומפלקס עם פקטור ‪ .VII‬כלומר פקטור ‪tissue factor + VII‬‬ ‫עושים שני דברים‪:‬‬ ‫א‪ .‬משפעלים פקטור ‪ tenase( X‬אקסטרינזי)‪.‬‬ ‫ב‪ .‬לאחרונה התברר שהם משפעלים גם פקטור ‪( IX‬שהוא חלק‬ ‫מהמסלול האינטרינזי)‪ IXa .‬עם ‪ VIIIa‬משפעלים את ‪.X‬‬ ‫כלומר יש מסלול אינטרינזי ואקסטרינזי שפועלים ביחד‪.‬‬ ‫*כמות קטנה של פקטור ‪ VII‬מספיקה לייצר כמות לא גדולה של‬ ‫תרומבין אולם התרומבין עושה לפחות ‪ 3‬דברים‪:‬‬ ‫‪ .0‬משפעל פקטור ‪.V‬‬ ‫‪91‬‬

‫‪ .2‬משפעל פקטור ‪.VIII‬‬ ‫‪ .3‬משפעל פקטור ‪.XI‬‬ ‫ע"י כך הוא מאפשר הפעלה יעילה של המסלול האינטרינזי ללא צורך בפקטור ‪ 13‬כלומר‬ ‫בפיסיולוגיה של המסלול האינטרינזי אין לפקטור ‪ XII‬תפקיד משמעותי (התרומבין מייתר אותו);‬ ‫הוא קיים אך לא באמת נחוץ כי המערכת האינטרינזית מופעלת בעיקר בשלב המאוחר יותר דרך‬ ‫המשוב החיובי של תרומבין על פקטור ‪ .XI‬ע"י כך שפקטור ‪ V‬ו‪ VIII-‬שופעלו כל העסק הזה עובד‬ ‫בצורה מהירה‪ ,‬וזה גורם להגברת קצב ייצור התרומבין ויצירת הקריש‪ .‬כלומר גם עם חולים עם‬ ‫כמות קטנה של פקטור ‪ VII‬לא ידממו ללא טראומה‪.‬‬ ‫התוצאה של ה‪ Positive loop-‬מבטלת את הצורך בפקטור ‪ XII‬ולכן בחסר של פקטור זה אנו‬ ‫נמצא במעבדה זמן קרישה מאוד ארוך אבל למעשה אצל החולה לא תהיה נטיה לדימום (לאחרונה‬ ‫התגלה שיכול להיות שיש אפילו נטייה לקרישה – לפי מה שנאמר השנה זה היה חשד שהתברר‬ ‫כנראה כלא נכון)‪.‬‬ ‫ניתן לחלק את פקטורי הקרישה לתתי קבוצות‪:‬‬ ‫‪ ‬פקטורים שתלויים בויטמין ‪ :K‬פקטורים ‪ IX ,VII ,II‬ו‪ X -‬וכן‬ ‫‪ Protein C‬ו‪[ protein S-‬על שני האחרונים נדבר בפרק על מעכבי‬ ‫הקרישה])‪ .‬ויטמין ‪ K‬נחוץ לקרבוקסילציה על פחמן ‪ γ‬של‬ ‫גלוטמאט בחלבון‪ ,‬מה שמאפשר את קיבועו לממברנה‪.‬‬ ‫‪ ‬פקטורים שרגישים ועוברים שפעול על ידי תרומבין‪ :‬הפיברינוגן‬ ‫(פקטור ‪ ,)I‬ופקטורים ‪ VIII ,V ,XIII‬ו‪.XI -‬‬ ‫‪ - Contact factors ‬שלא נדבר עליהם‪ .‬חלבונים ששייכים ל‪-‬‬ ‫‪ .contact phase‬כוללים את פקטורים ‪ XII‬ו‪Prekallikrein .XI -‬‬ ‫משפעל את פקטור ‪( XI‬לפי רובינס‪ XIIa :‬הופך את ה‪-‬‬ ‫‪ prekallikrein‬ל‪ ,kallikrein -‬שבתורו גם מפעיל את ‪.)XII‬‬ ‫התפקיד שלהם ביצירת קריש פיסיולוגי אינו גדול‪ ,‬אך הם חשובים‬ ‫להפעלת מע' הפיברינוליזה (‪ kallikrein‬הופך פלסמינוגן לפלסין)‪.‬‬ ‫הייתה אפילו השערה שהפרעה פיברינוליטית על רקע של חסר ב‪ XII -‬תגרום לבעיה של קרישה‪.‬‬ ‫לא נמצא ביסוס לכך‪ ,‬ולא מצאו הפרעה קלינית באנשים עם חסר בפקטור זה‪.‬‬ ‫‪ ‬הפוספוליפידים על התאים המשופעלים ויוני הסידן שחשובים ליצירת הקריש‪.‬‬ ‫‪ ‬קבוצת מעכבי הקרישה (שנדבר עליה בסוף)‪.‬‬ ‫איך משפעל ויטמין ‪ K‬את חלבוני הקרישה?‬ ‫ויטמין ‪ K‬מאפשר קרבוקסילציה של החומצה‬ ‫האמינית גלוטמין (שנמצאת על הפקטורים תלויי‬ ‫ויטמין ‪ )K‬שהופכת אותה ל‪γ-carboxyglutamic -‬‬ ‫‪ .acid‬ל‪ γ-carboxyglutamic acid-‬יש שני שיירים‬ ‫קרבוקסילים (מעין "רגליים") שמאפשרים את‬ ‫האחיזה על משטח הפוספוליפידים הטעונים שלילית‬ ‫על גבי תאים משופעלים (טסיות‪ ,‬כדוריות אדומות או‬ ‫כדוריות לבנות)‪ .‬ריאקציה זו זקוקה גם לתיווך של‬ ‫סידן שמאפשר את הקישור של הפקטורים אל המשטח‬ ‫השלילי וכך מגביר את קצב הריאקציה פי ‪3( 0111‬‬ ‫סדרי גודל) [לכן הריאקציה בדם הרבה יותר מהירה‬ ‫ממה שמקבלים במבחנה]‪.‬‬ ‫חשוב לדעת שלכל אחד מהפקטורים יש זמן מחצית חיים טיפוסי (טווח‬ ‫הבדל משמעותי ביותר הנע בין ‪ 8‬ל‪ 32 -‬שעות) וצריך לקחת את זה בחשבון‬ ‫כאשר מתחילים לטפל במעכבי ויטמין ‪( K‬וורפרין [קומאדין])‪ .‬בחלק ניכר‬ ‫מהמקרים הבעיה בטיפול בוורפארין היא בשל קשיים באיזון התרופה‪.‬‬ ‫‪ Protein C‬ופקטור ‪ VII‬הם אלו שנעלמים ראשונים ואילו לשאר החלבונים‬ ‫לוקח הרבה זמן (אפילו כמה ימים)‪ .‬פקטור ‪ VII‬דרוש כאמור בכמות מעטה‪,‬‬ ‫‪92‬‬

‫ולכן גם כשהוא יורד יש קרישה מצוינת‪ .‬לעומת זאת גם ירידה של ‪ 01%‬ב‪ protein C -‬מלווה‬ ‫בפגיעה קשה ביכולתו למנוע קרישה‪ ,‬מה שיוצר נטייה לקרישה‪ .‬כלומר בימים הראשונים של‬ ‫טיפול מונע קרישה אנו למעשה יוצרים מצב היפר‪-‬קואגולנטי‪ .‬לכן באנשים שמקבלים טיפול‬ ‫בעקבות אירוע תרומבוטי בווריד או עורק (בשונה ממקרים בהם נותנים טיפול פרופילקטי‪ ,‬למשל‬ ‫עם פרפור או מסתם תותב)‪ ,‬חייבים לתת בימים הראשונים הפארין‪.‬‬ ‫זמן מחצית החיים של פקטור ‪ 03‬הוא מאוד מאוד ארוך‪ .‬מספיק לתת פקטור ‪ 03‬בעירוי פעם אחת‬ ‫בחודש למי שהפקטור הזה חסר לו (בד"כ אנשים מהעדה הקוצ'ינית)‪.‬‬ ‫למשטח התאי הטעון שלילי תפקיד מרכזי בריאקציה וכל‬ ‫פעם שהטסית או ה‪ RBC-‬עובר אקטיבציה הביטוי הוא בין‬ ‫השאר בתהליך ‪ .Flip Flop‬כלומר בדר"כ ישנה תמונה א‪-‬‬ ‫סימטרית של הממברנה שבה הפוספוליפידים הטעונים‬ ‫שלילית נמצאים כלפי פנים התא והחיוביים כלפי חוץ‪ ,‬אולם‬ ‫כתוצאה מאקטיבציה מופרת הא‪-‬סימטריה ומופיעים כלפי‬ ‫חוץ הפוספוליפידים הטעונים שלילי (למשל פוספטידילסרין)‬ ‫וזה מאפשר את הקישור של סידן שקושר אליו את השיירים‬ ‫הקרבוקסילים של הפקטורים תלויי ויטמין ‪ K‬וכך נוצרים‬ ‫קומפלקסים אפקטיביים שמגבירים את קצב הראקציה הן‬ ‫במסלול האקסטרינזי והן במסלול האינטרינזי‪.‬‬ ‫אם כך‪ ,‬על הטסיות המשופעלות מתרחש עיקר תהליך‬ ‫הקרישה ולכן אם יש בעיה במנגנון הזה יש ירידה משמעותית ב‪ Procoagulant effect-‬של‬ ‫הטסיות‪ ,‬וזה גורם לנטיה לדימום (זה לא מתבטא בפונקציות האחרות של הטסיות)‪.‬‬ ‫מונומרים של פיברין עוברים פולימריזציה ספונטנית בפלסמה‪ ,‬אך רק לאחר הפעילות של ‪XIIIa‬‬ ‫הם ייצרו קריש בלתי מסיס‪ .‬בהיעדר ‪ XIII‬הקריש מופיע אך אינו יציב והוא מתפרק‪ .‬חולים כאלה‬ ‫מדממים מאוחר (לצד הבעיות האחרות שהוזכרו)‪.‬‬ ‫אנו נדבר הרבה על ‪ 2‬קומפלקסים מרכזיים שנוצרים במהלך מפל הקרישה‪:‬‬ ‫‪ .0‬הקומפלקס שבו נוצר פקטור ‪ X‬משופעל (נקרא ‪ )tenase‬והוא כולל את‪:‬‬ ‫‪ ‬פקטור ‪.IX‬‬ ‫‪ ‬פקטור ‪( VIII‬למעשה מדובר בקו‪-‬פקטור)‪.‬‬ ‫‪ ‬פקטור ‪( X‬שאחרי שיהפוך ל‪ Xa -‬יתנתק מהקומפלקס)‬ ‫‪ ‬סידן שדרוש לראקציה‪.‬‬ ‫‪ .2‬הקומפלקס שבו נוצר תרומבין משופעל (נקרא ‪ )Prothrombinase‬והוא כולל את‪:‬‬ ‫‪ ‬פקטור ‪ X‬משופעל‪.‬‬ ‫‪ ‬פקטור ‪( V‬למעשה מדובר בקו‪-‬פקטור)‪,‬‬ ‫‪ ‬פרותרומבין‪.‬‬ ‫‪ ‬וגם כאן דרוש סידן‪.‬‬ ‫משטח של כדורית אדומה‪/‬לויקוציטים‪/‬אנדותל‪/‬טסיות משופעלות יוצר‬ ‫קומפלקס של ‪ VIIa ,TF‬ו‪ X -‬שהם ‪ tenase‬שהופך את ה‪ X -‬ל‪ .Xa -‬בנוסף ‪TF‬‬ ‫ו‪ VIIa -‬הופכים ‪ IX‬ל‪ .IXa -‬ה‪ IXa -‬מצטרף למכלול של ‪( VIIIa ,IXa‬שלו חלק‬ ‫‪ H‬וחלק ‪ )L‬ו‪ ,X -‬וגם זה ‪ tenase‬שהופך את ה‪ X -‬שלו ל‪ Xa .Xa -‬משני‬ ‫המסלולים בסביבה של ‪( Va‬משופעל בצורה כפולה בעקבות חשיפה לתרומבין)‬ ‫יחד עם ‪ II‬הם פרותרומבינאז יוצר תרומבין (‪.)IIa‬‬ ‫כלומר יש שני סוגי ‪ tenase‬ופרותרומבינאז אחד‪.‬‬ ‫חשוב לציין שפקטור ‪ VIII‬הוא בעצם קו‪-‬פקטור ולא פרוטאזה‪ ,‬אבל אין להמעיט בערכו משום‬ ‫שחסר שלו גורם ל"המופיליה ‪ ."A‬כך שלמעשה חוסר בכל גורם קרישה‪ ,‬יגרום למצב של דמם כי‬ ‫המערכת לא תעבוד בצורה יעילה‪:‬‬ ‫‪ ‬בעיה שכיחה היא חוסר בפקטור ‪ ,VIII‬המופיליה ‪.A‬‬ ‫‪ ‬חוסר בפקטור ‪ IX‬גורם להמופיליה ‪ B‬שלה ביטוי פנוטיפי זהה‪.‬‬ ‫‪93‬‬

‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬

‫חסר בפקטור ‪ XI‬הוא מחלת דמם שכיחה ביותר‪ ,‬בעיקר בקרב יהודים אשכנזים בדומה לגושה‬ ‫(יש גם מוטציות שמשותפות לאוכלוסיות נוספות)‪.‬‬ ‫חסר בפקטור ‪ VII‬ו‪ XI -‬גורמים למחלות דמם קלות יותר‪.‬‬ ‫חסר בפיברינוגן יפגע ביצירת קריש כי אין פיברין‪ ,‬אך זה גם פוגע בתפקוד הטסיות‪ .‬לכן תהיה‬ ‫הפרעה גם בקרישה הראשונית וגם בחלבונית‪.‬‬ ‫לפקטור ‪ XIII‬תפקיד כ‪ cross linker -‬לא רק בקרישה‪ ,‬ולכן מחסור בו גורם מלבד בעיית‬ ‫קרישה (מתונה יותר) גם לבעיות באימפלמנטציה של העובר‪ .‬גם מחסור שלו וגם בעיה‬ ‫בפיברינוגן פוגעים ביכולת לקיים הריון תקין‪ .‬חסר בפקטור ‪ XIII‬גם פוגע ביכולת ריפוי פצעים‪.‬‬

‫כאמור‪ ,‬המונומרים של הפיברין שנוצרים בעקבות הביקוע ע"י התרומבין עוברים פולימריזציה‬ ‫ספונטנית ואח"כ עוברים ‪ Cross-linking‬ע"י פקטור ‪( 03‬שעבר שפעול על ידי התרומבין) שהופך‬ ‫את הקריש ללא מסיס‪.‬‬ ‫תהליך יצירת קריש על רקע פלאק טרשתי‪ :‬נחשפים ‪TF‬‬ ‫וקולגן שעושים שני דברים‪ :‬ראשית יש שפעול טסיות‪ ,‬ו‪TF -‬‬ ‫ו‪ VIIa -‬מפעילים את מערכת הקרישה החלבונית ונוצר‬ ‫תרומבין‪ .‬הוא מעצים את אפקט שפעול הטסיות‪ ,‬וסה"כ‬ ‫מתקבלות טסיות משפועלות וקריש פיברין‪ ,‬מה שיוצר‬ ‫חסימה של העורק‪.‬‬ ‫לסיכום – איניציאציה‪ :‬ה‪ Tissue factor-‬שמופרש מהרקמה‬ ‫הפגועה משפעל את פקטור ‪  VII‬וביחד פקטור ‪TF + VII‬‬ ‫מפעילים את פקטור ‪ X‬ואת פקטור ‪( IX‬המסלול האינטרינזי)‬ ‫וכך נוצרת כמות קטנה של ‪.Thrombin‬‬ ‫פעם חשבו שה‪ tissue factor -‬בא מהרקמה‪ .‬כיום יודעים‬ ‫שהוא נמצא גם בסירקולציה‪ ,‬ואולי בעיקר בה‪ .‬הוא נמצא על‬ ‫תאים ובכמות רבה בטסיות‪ ,‬ואפילו יותר במיקרו‪-‬חלקיקים‬ ‫של תאים שונים שהשתחררו באקטיבציה בעת דלקת וכד'‪.‬‬ ‫אפשר להדגים את הצטרפותו לרקמה מהסירקולציה באמצעי‬ ‫הדמיה מתקדמים‪.‬‬ ‫אמפליפיקציה‪ :‬התרומבין‪:‬‬ ‫א‪ .‬משפעל טסיות (בין היתר‬ ‫משנה את הממברנה שלהן‬ ‫לשלילית)‪.‬‬ ‫ב‪ .‬משפעל את פקטור ‪,V‬‬ ‫פקטור ‪ VIII‬ופקטור ‪.XI‬‬ ‫פקטור ‪ XI‬משפעל פקטור ‪ IX‬ב‪ .intrinsic pathway-‬ועכשיו‬ ‫פקטורים ‪ VIII ,V‬ו‪ IX -‬יכולים להיקשר לטסיות משופעלות דרך‬ ‫הפוספוליפיד הטעון שלילי‪.‬‬ ‫פרופרגציה‪:‬‬ ‫*הדבר הזה מאפשר יצירה של הקומפלקסים ‪ Tenase‬ו‪-‬‬ ‫‪ Prothrombinase‬על הטסיות המשופעלות וכתוצאה מכך יש‬ ‫הגברה של קצב הריאקציה‪.‬‬

‫‪94‬‬

‫המערכת הבאה היא המעכבים הטבעיים של מערכת הקרישה‪:‬‬ ‫המעכבים של המערכת הם למעשה חלבונים שהם חלק בלתי נפרד‬ ‫ממערכת הקרישה ותפקידם למשוך אחורה את התהליך ולמנוע‬ ‫קרישת יתר וחסימת כלי דם‪ .‬המנגנון הזה מורכב ממספר חלבונים‪:‬‬ ‫‪ )Serine-protease inhibitors( Anti-thrombin ‬שמעכב חלבוני‬ ‫‪( Serine-protease‬הוא משפיע על כל חלבוני המערכת‬ ‫האינטרינזית)‪.‬‬ ‫‪ ‬הקומפלקס של ‪ Protein C – protein S‬הוא קומפלקס של שני‬ ‫חלבונים שמעכבים קרישה בשתי תחנות חשובות – הם מפרקים‬ ‫פקטור ‪ VIII‬ופקטור ‪.V‬‬ ‫חסרים הן ב‪ Anti-thrombin-‬והן ב‪ Protein C-S-‬מהווים מצבים‬ ‫שבהם יש נטיה לקרישיות יתר (אלו מחלות יותר שכיחות ממחלות‬ ‫של חוסר קרישיות)‬ ‫‪ )Tissue Factor Pathway Inhibitor( TFPI ‬שמעכב את ה‪-‬‬ ‫‪( Tissue factor‬לא מוכרת מחלה של חסר בחלבון הזה)‪.‬‬

‫הדרך שבה תהליך הקרישה מבוקר היא במספר רמות‪:‬‬ ‫א‪ .‬זרימת הדם מדללת את חלבוני הקרישה‪ .‬גורמי קרישה פעילים‬ ‫שנוצרים באיזור הקריש המתהווה מדוללים ע"י זרימת הדם‪( .‬חוסר‬ ‫זרימה ‪ ‬נטיה לקרישה)‪ .‬הזרימה הוורידית תלויה בין היתר בהפעלת‬ ‫השרירים ולכן גם חוסר תזוזה ‪ ‬נטיה לקרישה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬גורמי הקרישה פוגשים את המעכבים שלהם שנמצאים בדם ‪‬‬ ‫ויוצרים איתם קומפלקס שמנטרל אותם (לוקח אותם למערכת‬ ‫הרטיקולואנדותליאלית)‪.‬‬

‫ה‪ Anti-thrombin-‬הוא חלבון שלא יודע לעשות‬ ‫את העבודה בהיעדר המולקולה הסוכרית הפרין‬ ‫שנמצאת בין היתר על תאי האנדותל (תפקיד נוסף‬ ‫לאנדותל)‪ .‬בצורה הטיפולית נותנים הפארין מסיס‬ ‫ולא כזה שנמצא על ממברנה‪ .‬רק לאחר שה‪AT-‬‬ ‫נקשר להפרין הוא משנה צורה והופך למעכב יעיל‬ ‫של הפרוטאזות ‪ ‬קושר את כל חלבוני הקרישה‬ ‫במפל האינטרינזי ואפילו ‪ ,VIIa‬אך בעיקר את‬ ‫התרומבין ואת פקטור ‪ X‬משופעל ‪ ‬יוצר איתם‬ ‫קומפלקס ומנטרל אותם‪ .‬לאחר העיכוב יש שחרור‬ ‫מההפרין‪.‬‬ ‫לגבי הקומפלקס של ‪ – protein C-S‬מסתבר שהתרומבין במנגנון בקרה‬ ‫שלילי מפעיל את המערכת המעכבת‪ .‬על גבי האנדותל (יש לו תפקיד‬ ‫בהפעלת המערכת האנטי‪-‬קואגלונטית גם כמווסת קרישה וגם כמחסום‬ ‫של הקולגן) ישנו חלבון בשם ‪ Thrombomodulin‬שנקשר לתרומבין‬ ‫משופעל (בפיגור מסוים‪ ,‬לאחר תחילת מערכת הקרישה) ‪ ‬אז נקשר‬ ‫אליו (על אנדותל או תאים משופעלים‪ ,‬אך גם לא על גבי תאים)‪C ,‬‬ ‫‪ protein‬בנוכחות סידן (הרי גם זה חלבון תלוי ויטמין ‪  )K‬ה‪Protein -‬‬ ‫‪95‬‬

‫‪ C‬עובר שפעול ואז הוא יכול לבצע ביקוע של פקטור ‪ Va‬ו‪ VIIIa-‬אבל לפני כן הוא חייב גם נוכחות‬ ‫של ‪.Protein S‬‬ ‫ולכן חסרים בחלבוני ‪ C‬ו‪/‬או ‪ ,S‬ב‪ ,Thrombomodulin-‬וברצפטור ל‪  Protein C-‬גורמים לנטיה‬ ‫לקרישיות (‪.)Thrombophilia‬‬ ‫אחת מהתרומבופיליות השכיחות ביותר נובעת כתוצאה מבעיה בפירוק של פקטור ‪( V‬ע"י ‪Protein‬‬ ‫‪ .)C-S‬לתופעה זו קוראים ‪ )Activated protein C resistance( APC resistance‬ומסתבר שהיא‬ ‫מתרחשת כתוצאה ממוטציה בפקטור ‪ )Factor V Leiden( V‬שאינו מוכר על ידי חלבון ‪ .C‬היא‬ ‫קיימת רק בגזע הקווקזי וככל הנראה מעידה על יתרון סלקטיבי כלשהו‪ .‬ככל הנראה החוסר הזה‬ ‫כרוך בעמידות כלשהי לזיהומים‪.‬‬ ‫‪ TFPI‬הוא החלבון שמעכב את המערכת האקסטרינזית‬ ‫שמורכבת מפקטור ‪ VII‬משופעל נעוץ יחד עם ה‪Tissue -‬‬ ‫‪ + factor‬פקטור ‪ .)extrinsic tenase( X‬בנוכחות ה‪TFPI-‬‬ ‫הקומפלקס הזה עובר עיכוב כך שפקטור ‪ X‬לא מסוגל‬ ‫לעבור שפעול והוא עוצר את התהליך‪ .‬ה‪ TFPI-‬עושה‬ ‫זאת גם לקומפלקס אבל הוא יכול לנטרל פקטור ‪X‬‬ ‫משופעל גם ללא הקומפלקס (ולכן הוא אפקטיבי)‪.‬‬ ‫לא נמצאו חולים במחלה של חסר במערכת הזו בין אם‬ ‫זה לא קיים או בין הפנוטיפ לא כ"כ נורא‪.‬‬

‫לסיכום הפרק על מעכבי קרישה טבעיים נאמר רק שמדובר על קבוצה של חלבונים שניתן למצוא‬ ‫בהם כמה מוטציות‪ .‬אנו נראה שתרומבופיליה יכולה להיווצר הן מהפרעות גנטיות מולדות והן‬ ‫כתוצאה מהפרעות נרכשות‪ .‬חוסר בחלבונים הללו מלווה בהיעדר בקרה של מערכת הקרישה‬ ‫והתוצאה היא קרישיות יתר‪ .‬בחיים אנו רואים יותר בעיות קרישה מדימום‪ .‬למעשה ‪25%‬‬ ‫מהאוכלוסיה הבריאה נושאים גורם סיכון כלשהו לתרומבופיליה (אבל זה רק אומר שחלקם‬ ‫הגדול של הגורמים הללו אינם חמורים)‪.‬‬ ‫המערכת אחרונה היא המערכת הפיברינוליטית והיא זו‬ ‫שמטאטאת את תוצאות המלחמה (של הקרישה)‪.‬‬ ‫השחקן הראשי במערכה הזו הוא ה‪ – Plasminogen-‬חלבון‬ ‫האב (זימוגן) שממנו נוצר ה‪ plasmin-‬שהוא החלבון הפעיל‬ ‫שמבקע את סיבי הפיברין‪ .‬וכמו בכל תהליך הוא מבוקר על ידי‬ ‫מספר משפעלים ומעכבים שניתן לחלק אותם לאינטרינזיים‬ ‫ואקסטרינזיים‪ .‬יש תכשירים פרמקולוגיים שנועדו להתערב‬ ‫בתהליך לקידום של פיברינוליזה או לעיכובה‪ .‬כאשר יש למשל‬ ‫חסימה של עורק כלילי או בעת חסימה של כלי דם ריאתיים‪,‬‬ ‫תופעות שיכולות לסכן את חיי החולה‪ ,‬משתמשים במשפעלי‬ ‫פלסמינוגן טיפוליים‪ .‬יש מעכבים גם בשלב הבקרה של הפעלת‬ ‫הפלסמינוגן (אנטי‪-‬אקטיבטורים) וגם על הפלסמין הפעיל‬ ‫(אנטיפלסמינים)‪.‬‬ ‫עודף פיברינוליזה מתבטא בדמם‪ .‬בעיקר כאשר אין בקרה על התהליך (חסר מעכב כמו ‪Anti-‬‬ ‫‪.)plasmin‬‬ ‫כאשר יש עודף עיכוב או חוסר משפעלים אזי תהיה נטיה לקרישה‪.‬‬ ‫יש מעט מחלות שנובעות מהפרעה פיברינוליטית‪.‬‬

‫‪96‬‬

‫לפלסמין גם כן שתי תת יחידות הקשורות בגשרי ‪.S-S‬‬ ‫ה‪ Plasmin-‬באמצעות האתר הפעיל שלו מבקע את הפיברין‪.‬‬ ‫ה‪ Plasmin-‬נקשר לפיברין באמצעות ‪ 2‬זרועות (‪Lysine-‬‬ ‫‪ )binding sites‬שהן חשובות למערכת העיכוב [הן הטבעי והן‬ ‫הפרמקולוגי]‪.‬‬ ‫*לפני עידן הצנתורים‪ ,‬כל אדם שהגיע עם התקף לב היה‬ ‫מקבל משפעל פלזמינוגן כדי שהקריש שנוצר בכלי הדם‬ ‫הקורונארי ייפתח כמה שיותר מהר‪ .‬הבעיה עם הטיפול הזה‬ ‫היה הדימום הנלווה (וכך הרבה אנשים שהגיעו עם התקף לב‬ ‫עברו אחרי הטיפול למחלקה הנוירולוגית עם אירוע מוחי)‪.‬‬ ‫עיכוב הקישור של ה‪ Plasmin-‬אל הפיברין הוא אמצעי לעכב את התהליך‪.‬‬ ‫כאשר הפלזמין קשור לפיברין הוא מוגן מפני המעכבים שלו‪.‬‬ ‫ה‪ Plasminogen-‬שנוצר בתוך קריש פוגש את ה‪Tissue -‬‬ ‫‪ plasminogen activator‬שמקורו באנדותל (עוד תפקיד אנטי‪-‬‬ ‫תרומבוטי שלו) שמשפעל אותו והופך אותו לפלזמין פעיל‬ ‫(לפעמים בעזרתנו ע"י תוספת של ‪ Urokinase‬מבחוץ‪ .‬ה‪-‬‬ ‫‪ prourokinase‬הוא רכיב אינטרינזי‪ ,‬ממחזור הדם‪ ,‬מתקשר‬ ‫ועוזר להפעלה‪ .‬הוא ‪ plasminogen activator‬סיסטמי‪ .‬לפי‬ ‫הציור הפלסמין משפעל אותו‪ ,‬ואז הוא משפעל את הפלסמין)‪.‬‬ ‫הדבר הזה מתאפשר כתוצאה מכך שהפלזמין מוגן מפני מעכבים‬ ‫שנמצאים בדם‪.‬‬ ‫לעומת זאת בדם יש יותר מעכבים‪ ,‬הן לפלזמין (‪)Anti-plasmin‬‬ ‫והן ל‪PAI-1 .)PAI-1&PAI-2( Tissue plasminogen activator-‬‬ ‫מעכב את ה‪ TAP -‬ואת ה‪ α2-antiplasmin .urokinase -‬נמצא‬ ‫ברמה גבוהה בצירקולציה‪ .‬לכן כל פלסמין שהשתחרר מהקריש‬ ‫לסירקולציה (ועלול לגרום לפיברינוליזה בכל מקום) ינוטרל‪.‬‬

‫אמרנו שאפשר להפעיל את המערכת על ידי דחיפה של‬ ‫אקטיבצית ‪ Plasminogen‬על ידי ‪Urokinase ,Streptokinase‬‬ ‫וחומרים דומים לצורך פתיחה של כלי דם סתום‪ .‬אם‪ ,‬לעומת‬ ‫זאת‪ ,‬מעוניינים לעכב את הפיברינוליזה‪ ,‬למשל אצל חולים‬ ‫שמדממים מסיבה כלשהי אנו עושים הכול כדי לתמוך ביצירת‬ ‫הקריש‪ ,‬ומצד שני חשוב שהקריש לא יתפרק ולכן משתמשים‬ ‫בתרופה שמעכבת את פעולת ה‪ .Plasmin-‬התרופה נקראת‬ ‫‪ ,Hexacapron‬והיא תרופה שמונעת קישור של ה‪Plasmin-‬‬ ‫אל ה‪ .Fibrin-‬באותו אופן‪ ,‬ה‪ α2-antiplasmin-‬שהיא‬ ‫מולקולה טבעית‪ ,‬שנמצאת בפלזמה‪ ,‬מעכבת את הפעילות של‬ ‫הפלסמין באופן פיסיולוגי‪.‬‬

‫‪97‬‬

‫שמאל למעלה – ‪ .contact phase‬כאשר רקמה נחשפת נחשפים ה‪ ,HMWK -‬ה‪kallikrein -‬‬ ‫ופקטור ‪ .XIIa‬הקליקראין עושה את העבודה בכך שהוא משפעל פלסמינוגן‪ .‬כפי שכבר צוין פקטור‬ ‫‪ XIIa‬פעיל בהפעלת פלסמינוגן‪ ,‬ולכן סברו שחסר שלו עלול לגרום לעיכוב במערכת הפיברינוליזה‬ ‫עם נטייה לקרישה‪ ,‬אך בפועל לא נמצאו מקרים קליניים כאלה‪ .‬רואים את הבקרה השלילית‬ ‫בבז'‪.‬‬ ‫המסלול האינטרינזי מתווך ע"י ‪ tissue plasminogen activator‬ומבוקר ע"י ‪ PAI1+2‬שלא‬ ‫מופיעים כאן (בתמונה שלמטה)‪ .‬המסלול הטיפולי הוא ‪( urokinase‬טיפולי‪ :‬תסיחיפים ריאתיים‬ ‫וגם עורקיים)‪ .‬ה‪ tissue recombinant TPA -‬בשימוש בעיקר בחסימות עורקיות בלב ובמוח‪ .‬מאז‬ ‫התפתחות טכנולוגיית הצינתור של הבלון והסטנט מקום התרומבוליזה בקרדיולוגיה פחת מאוד‪.‬‬ ‫הסיכון בטיפולים האלה הוא תמיד של תופעות דמם‪ .‬בתקופה בה הירבו להשתמש בטכנולוגיה‬ ‫הזו היו אחוזים משמעותיים של אנשים שסבלו מתופעות דמם‪ ,‬ובכלל זה אירוע מוחי דימומי‪.‬‬

‫‪98‬‬

‫בדיקות קרישה‪ ,‬הגישה לחולה עם הפרעות קרישה‪ - DIC ,‬ד"ר גליה‬ ‫ספקטר‬ ‫למי צריך לעשות את בדיקות המעבדה של הקרישה?‬ ‫‪ ‬כאשר מגיע כל חולה עם בעיית דמם‪ ,‬למשל אישה צעירה עם דמם מוגבר במחזור חודשי ‪/‬‬ ‫תינוק שמובא להערכה כי דימם בצורה מוגזמת אחרי ברית ‪ /‬מישהו שעבר עקירת שן ודימם‬ ‫בצורה מרשימה וכו' וכו'‪.‬‬ ‫‪ ‬ניטור לפני פרוצדורות כירורגיות‪/‬פולשניות –יש צורך בבדיקות כאלו בצורה שגרתית לפני כל‬ ‫פרוצדורה כירורגית (למשל ניתוחים אורתופדיים)‪ .‬ניתוח כריתת שקדים לילד קטן למשל ידוע‬ ‫בתור ניתוח שעלול לגרום לדימום קשה‪.‬‬ ‫‪ ‬ניטור חולים שמקבלים טיפול נוגד קרישה‪.‬‬ ‫המבחנה שמשמשת לבדיקה הראשונית (שהיא בעצם לא הבדיקה הראשונית)‪ ,‬בדיקת ‪ PT‬ו‪PTT -‬‬ ‫(בדיקת מנגנון הקרישה)‪ ,‬היא המבחנה הכחולה שמכילה ציטראט‪ ,‬שתפקידו לעצור את הקרישה‬ ‫במבחנה (בהיותו כילאטור של סידן)‪.‬‬ ‫על מה חשוב להקפיד?‬ ‫‪ ‬חשוב מאוד שהיחס בין כמות הדם במבחנה לבין הציטראט יהיה אידיאלי (‪ )6:0‬ולכן חייבים‬ ‫לקחת דם בדיוק עד הקו‪ ,‬אחרת לתוצאות שיתקבלו אין משמעות‪ .‬הציטראט עוצר את‬ ‫הקרישה במבחנה‪ ,‬ובנוסף סופח סידן שאותו מוסיפים בהמשך – ולכן היחס חייב להיות‬ ‫מדויק‪.‬‬ ‫‪ ‬חייבים לקחת את הדם בעדינות – התרומבוציטים רגישים מאוד‪ ,‬ולכן אם מנערים את‬ ‫המבחנה יש סיכוי טוב שיהיה שפעול של הטסיות וקרישה‪ .‬לכן כדי לערבב (צריך לעשות מיד)‬ ‫רק הופכים את המבחנה כמה פעמים בעדינות רבה‪.‬‬ ‫יחס לא תקין של כמות דם למבחנה‪ ,‬המטוקריט גבוה (מעל ‪ )55‬וכו' עשויים לעשות בעיות בבדיקה‬ ‫ולגרום לתוצאה של ‪( FP‬זמן קרישה גבוה למרות שאין באמת בעיה)‪.‬‬ ‫במעבדה עושים צנטרפוגציה ← מפיקים פלזמה ← עליה עושים את הבדיקות הדרושות‪ .‬ה‪end -‬‬ ‫‪ point‬של כל הבדיקות האלו הוא תוך כמה זמן נוצר קריש במבחנה‪.‬‬ ‫בדיקות הסקר לקרישה הן‪:‬‬ ‫‪ ‬ספירת דם (מספר טסיות והמורפולוגיה שלהן)‬ ‫‪PT (Prothrombin Time) ‬‬ ‫‪aPTT (activated Partial Thromboplasmin Time) ‬‬ ‫‪TT (Thrombin Time) ‬‬ ‫‪ ‬ריכוז הטרומבין‬ ‫לפני שעושים בדיקת ‪ PT‬ו‪ PTT -‬חייבים להסתכל על ספירת הדם‪.‬‬ ‫כיום מסתכלים על כל מנגנון הקרישה כמתחיל בשפעול של פקטור ‪ VII‬ע"י ‪ ,TF‬מה שמשפעל את‬ ‫כל המע'‪ .‬במקביל יש את פעילות התרומבין שמפעיל את כל שאר השרשרת (עושה מעגלי משוב‬ ‫חיובי להפעלת הזרוע האינטרינזית)‪ .‬בסופו של דבר בעזרת פיברין ופקטור ‪ XIII‬נוצר הפקק‪ .‬כל‬ ‫המע' הזו עובדת בש"מ‪ ,‬ומופעלת בו"ז גם מע' שעושה מודולציה של הקריש – המע'‬ ‫הפיברינוליטית והאנטיקואגולנטית‪.‬‬ ‫זה המודל שאנו מדברים עליו היום – ה‪ .cell based theory -‬כל התהליך הזה צריך לצורך‬ ‫ההיווצרות שלו ממבראנה‪ :‬את האנדותל על מרכיביו‪ ,‬ואת הטסיות‪ .‬חלק מהשפעול של מע'‬ ‫הקרישה הוא השפעול של קסקדת הקרישה וגם שפעול הטסיות‪ .‬פעם הסתכלו על המודל כשתי‬ ‫זרועות נפרדות – אינטרינזי ואקסטרינזי‪ ,‬והחלוקה הזו‪ ,‬למרות שאינה מדויקת במציאות‪ ,‬נוחה‬ ‫לצורך ההסבר של סוגי בדיקות הקרשיה השונות‪ :‬הבדיקה של הזרוע האקסטרינזית בודקת את‬ ‫מה שמסומן למעלה מימין כ‪( 0-‬ז"א את הפעלת פקטור ‪ ,)VII‬ואילו הבדיקה של הזרוע‬ ‫האינטרינזית בודקת את כל קסקדת הקרישה האינטרינזית ואת ה‪ .common pathway -‬בפועל‬ ‫‪99‬‬

‫ברגע שנוצרת כמות קטנה מאוד של תרומבין יש שפעול של הקומפלקסים שלפניו במשוב חיובי‪,‬‬ ‫וכך יש עוד הרבה יצירה של תרומבין (אבל לצורך הסבר נסתכל על שתי הזרועות הנפרדות)‪.‬‬ ‫בדיקת ‪ .activated partial thromboplastin time – PTT‬זוהי בדיקה קצת יותר מורכבת‪ .‬כאן‬ ‫צריך‪:‬‬ ‫‪ ‬אקוויוולנט של ממבראנה שהוא בד"כ פוספוליפיד‪ .‬משתמשים בממבראנה כי צריך משהו‬ ‫שעל גביו תופעל המע' (מקביל לממבראנות הטסיות)‪ .‬פעם השתמשו בפוספוליפיד במקור של‬ ‫בע"ח (ריאות או מוח שמכילות הרבה פוספוליפידים‪ .‬בהערות המצגת המשפט האחרון מופיע‬ ‫בתיאור של ‪ ,PT‬וכך גם לפי מה שאני קלטתי)‪ ,‬אך היום משתמשים בהדסה בפוספוליפיד‬ ‫ממקור צמחי שמאפשר יותר סטדנרטיזציה ואחידות של הבדיקות‪ Thromboplastin .‬הוא‬ ‫תמצית רקמה המכילה ‪ TF‬ופוספוליפידים‪ ,‬ומכיוון שכאן משתמשים רק בחלק הפוספוליפיד‬ ‫כתחליף לממברנת הטסיות בהפעלת פקטור ‪ ,XII‬הרי שמדובר ב‪.partial thromboplastin -‬‬ ‫‪ ‬משפעל (‪ ,activator – )A‬חומר שעוזר לריאקציה להתבצע מהר יותר במבחנה‪ .‬האקטיבטור‬ ‫הוא ‪ ,Kaolin‬חומר טעון שלילית‪.‬‬ ‫‪ ‬סידן (כדי לסתור את הציטארט)‪.‬‬ ‫שוב בודקים תוך כמה זמן נוצר קריש במבחנה‪ .‬טווח נורמאלי הוא ‪.25-40sec‬‬ ‫ה‪ PTT -‬בודק את השלמות של הזרוע "האינטרינזית"‪ ,‬כלומר את ‪ ,VIII ,IX ,XI ,XII‬וה‪-‬‬ ‫‪ .common pathway‬אם יש למשל המופיליה וחסר פקטור ‪ VIII‬או ‪ IX‬נקבל ‪ PTT‬מוארך‪.‬‬ ‫הארכה של ה‪ PTT -‬תופיע בחוסרים של כל פקטורי הקרישה מלבד ‪.VII‬‬ ‫‪ PTT‬יכול לשמש כסריקה או לבדיקת בעיה ספציפית וכן לניטור טיפול נוגד קרישה בהפרין שאינו‬ ‫‪( LMWH‬הפרין מעכב בעיקר פקטור ‪ X‬ו‪ ;II -‬לפי המצגת בעיקר פקטור ‪ X‬ו‪ ,IX -‬ולכן ‪PTT‬‬ ‫יתארך גם בריכוזי הפרין מאוד נמוכים)‪ .‬כאשר חולה מטופל בהפרין (למרות שכיום כמעט לא‬ ‫משתמשים בהפרין פרט למצבים מאוד מסויימים)‪ ,‬רוצים שאם החולה התחיל עם ‪ PTT‬של‬ ‫‪ ,39sec‬הוא יגיע לבערך פי ‪ 2‬מה‪ base line -‬שלו‪ ,‬ואז יודעים שהוא ‪( anti-coagulated‬רוצים‬ ‫שהוא יגיע לפי ‪ 1.5-2.5‬מה‪ baseline -‬שלו‪ ,‬לרוב ‪ 61-61‬שניות)‪.‬‬ ‫הבדיקה הזו משמשת לבדיקת ההפרין כי הוא משפיע בעיקר על פקטורים ‪ ,II, X‬שהם אומנם חלק‬ ‫מה‪ ,common pathway -‬אבל כנראה שה‪( TF -‬ב‪ )PT -‬מפעיל את הקרישה מספיק חזק כדי‬ ‫שבמינונים תרפיוטים של הפרין ה‪ PT -‬לא יתארך‪ .‬בווריד ששטוף בהפרין למשל כן נראה בהחלט‬ ‫שינוי גם ב‪ .PT -‬בסיכום של שנה שעברה כתוב שלבדיקת ה‪ PT -‬פשוט מוסיפים משהו שנוגד‬ ‫הפרין ולכן לא רואים בו שינוי של הזמן‪.‬‬ ‫קלקסן עובד בעיקר על פקטור ‪ ,X‬והרבה פחות על תרומבין‪ ,‬ולכן הוא לא מאריך ‪ PTT‬או ‪ .PT‬על‬ ‫מנת לראות את האפקט נוגד הקרישה שלו משתמשים בבדיקה הקרויה אנטי‪ .Xa-‬ברוב‬ ‫המטופלים לא צריך את הבדיקה‪ .‬יוצאי דופן הם חולים עם אס"ק כליות‪ ,‬כי קלקסן מתפנה‬ ‫בכליות‪ ,‬ואצלם צריך להיזהר מהגעה למינונים רעילים‪.‬‬ ‫הבדיקה רגישה גם לנוכחות ‪ lupus anticoagulants‬והיא מומלצת לבדיקת נוכחותם‪.‬‬ ‫בדיקת ‪ .prothrombin time – PT‬בודקת את שפעול הזרוע האקסטרינזית‪ ,‬ז"א את פקטור ‪.VII‬‬ ‫במבחנה יש תוספת של ציטראט שסופח סידן ולכן צריך להוסיף סידן כדי להפעיל את המע'‪.‬‬ ‫בנוסף צריך משהו שמקביל לממבראנה כדי שעליו יווצר הקריש ‪ -‬במקרה של ‪ PT‬משתמשים‬ ‫בתמצית ‪ )tissue factor( TF‬שמקורו ברקמות בע"ח (התמצית הזו מכילה גם קצת ממבראנות‬ ‫מתוקף היותה תמצית‪ ,‬אבל הן לא דרושות לבדיקה כי ה‪ TF -‬מספיק כדי להפעיל את המע'‬ ‫מספיק חזק‪ .‬לפי הערות המצגת ושקף ‪ 01‬הפוספוליפידים הכרחיים)‪ .‬לסיכום מוסיפים‪+ TF :‬‬ ‫סידן ובודקים תוך כמה זמן נוצר קריש – טווח זמן נורמאלי הוא ‪ 11-14sec‬או ‪ .60-100%‬לשים‬ ‫לב‪ :‬בשניות ככל שהזמן גדל זה אומר תפקודים מוארכים‪ ,‬ובאחוזים להפך (ההשוואה היא לאיזה‬ ‫סטנדרט של פלזמה מסחרית)‪.‬‬ ‫‪ PT‬היא בדיקה נפוצה מאוד‪ ,‬כיוון שפרט לכך שהיא בודקת את הזרוע האקסטרינזית‪ ,‬היא‬ ‫משמשת בעיקר כניטור לטיפול נוגד הקרישה השכיח ביותר – נוגדי ויטמין ‪( K‬קומאדין‪ ,‬סינטרֹום)‬ ‫‪111‬‬

‫שמחייבים ניטור מתמיד‪ .‬הבדיקה הזו משמשת לניטור טיפול בקומאדין כיוון שהוא משפיע גם על‬ ‫פקטור ‪ ,VII‬וזה כנראה מאוד משפיע על תוצאות הבדיקה הזו‪ ,‬יותר מאשר על ה‪ .PTT -‬עם זאת‬ ‫במינוני יתר של וורפארין גם ה‪ PTT -‬יוארך‪ .‬הארכה של ‪ PT‬יכולה להיגרם ע"י חוסרים ב‪VII -‬‬ ‫וכן ‪ V ,X‬ו‪ II -‬או מחסור בוויטמין ‪( K‬מה ששקול לאנטגוניסטים שלו)‪.‬‬ ‫כחלק מהבדיקה משתמשים בתור אקוויוולנט ממבראנה ב‪ ,TF -‬והמוצא שלו הוא בד"כ מרקמות‬ ‫חיות‪ ,‬ולכן יכול להיות הבדל גדול מאוד בין זמן ‪ PT‬שמקבלים במעבדות שונות שמשתמשות‬ ‫בממבראנות שונות (ממקור רקמה אחר‪ ,‬מבע"ח אחר וכו')‪ .‬אפילו בתוך אותה מעבדה כשמחליפים‬ ‫עוצבה (רקמה אחרת מאותו סוג בע"ח) יכול להיות שינוי משמעותי מאוד ב‪ .PT -‬משמעות הדבר‬ ‫היא שקשה מאוד לעשות ניטור לחולה במעבדות שונות או אפילו באותה מעבדה בפרקי זמן‬ ‫שונים‪ .‬הנושא הזה מאוד הקשה על הטיפול בחולים‪ ,‬ולכן הומצא ה‪International ( INR -‬‬ ‫‪ .)Normalized Ratio‬זה היחס בין ה‪ PT -‬של חולה מסויים לבין ‪ PT-reference‬סטנדרטי (זה‬ ‫הזמן הממוצע של הקרישה שמתקבל מבדיקה של ‪ 41‬אנשים בריאים באותה מעבדה)‪ ,‬ואת‬ ‫התוצאה מעלים בחזקת ‪ ,International Security Index( ISI‬ערך שמחושב עבור הציוד‬ ‫והחומרים שהמעבדה משתמשת בה)‪ .‬כך אפשר להשוות ערכי ‪ INR‬בין מעבדות שונות (ערך תקין‬ ‫הוא בטווח ‪ ,)1-1.3‬ומטופל שהתחיל ניטור של טיפול בקומאדין בבי"ח יוכל לעבור לניטור בקופת‬ ‫החולים שלו‪ .‬שואפים שה‪ ISI -‬יהיה כמה שיותר קרוב ל‪ ,0 -‬וגם שהריאגנטים שמשתמשים בהם‬ ‫במעבדה יהיו תחת בקרת איכות חיצונית‪ ,‬וכך עושים סטנדרטיזציה של כל מה שיכול לתת‬ ‫שינויים בין בדיקה לבדיקה באותה מעבדה‪.‬‬ ‫כשעושים בדיקת סקר לחולה שלא מקבל קומאדין משתמשים בשניות או באחוזים כמו שעושים‬ ‫עם ‪ .PTT‬לעומת זאת לצורך ניטור של טיפול בקומאדין הרבה יותר נכון להשתמש ב‪ ,INR -‬כי כך‬ ‫אפשר לנטר באופן אחיד את הטיפול באותו חולה‪ .‬טווח ה‪ INR -‬התרפויטי הוא ‪.2.1-3.5‬‬ ‫בדיקת ‪ ACT .Activated Clotting Time - ACT‬היא בדיקה מקבילה ל‪ ,PTT -‬אבל עושים‬ ‫אותה במצבים שבהם רוצים לקבל תשובה מיידית‪ ,‬למשל כאשר חולה נמצא בזמן ניתוח לב פתוח‬ ‫וחשוב לקבל תוצאה מיידית (במכונת מעקפים יש המון הפרין בתוך המע'‪ ,‬ולא רוצים שהחולה‬ ‫ידמם למוות בגללו)‪ .‬הבדיקה הזו יותר מהירה כי לא צריך צנטרפוגציה‪ ,‬ולכן גם לא צריך את‬ ‫האקוויוולנט של הטסיות (זה דם מלא‪ ,‬יש בו טסיות ולכן לא צריך לא ‪ TF‬ולא פוספוליפיד)‪ ,‬ולכן‬ ‫אפשר להשתמש במכשיר שנמצא בתוך חדר הניתוח עצמו (כן יש צורך ב‪ .)activator -‬הבדיקה הזו‬ ‫היא לכן יותר מהירה‪ ,‬אך פחות מדויקת בעיקר בתנאי של היפותרמיה ודילול דם (=עודף נוזלים)‬ ‫ומשמשת רק לצרכים מאוד ספציפיים מעין אלו)‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬ה‪ PTT -‬בודק אם כן את הזרוע האינטרינזית ועושים אותו בעזרת ‪+ activator‬‬ ‫פוספוליפיד ‪ +‬סידן‪ PT .‬בודק בעיקר את פקטור ‪ VII‬בעזרת ‪.TF‬‬ ‫בדיקת ‪ .Thrombin Time – TT‬הזמן שלוקח להפיכת פיברינוגן לפיברין כאשר חושפים את הדם‬ ‫של החולה לתרומבין‪ .‬לפעמים שתי הבדיקות הנ"ל לא מספיקות ואנו רוצים לראות את הפעילות‬ ‫של תרומבין (החלק האחרון של הקרישה)‪ ,‬ולשם כך יש בדיקה שנקראת ‪ .TT‬הבדיקה הזו‬ ‫מבודדת רק את החלק של התרומבין‪ ,‬בלי תלות בשתי הזרועות‪ .‬לכן אפשר להשתמש בו לאבחון‬ ‫סיבת דמם במהלך ניתוח קרדיאלי כאשר ‪ PT PTT‬שניהם מאורכים‪ .‬הזמן הנורמאלי הוא ‪11-13‬‬ ‫שניות‪ .‬מתי נשתמש בה?‬ ‫‪ ‬בכל הפרעה של תפקוד או חסר של פיברינוגן‪ ,‬כמו בקבוצת המחלות שנקראת‬ ‫דיספיברינוגנמיה או אפיברינוגנמיה יהיה ‪ TT‬מאורך‪.‬‬ ‫‪ ‬בעמילואידוזיס יהיה ‪ TT‬מאורך‪.‬‬ ‫‪ ‬כאשר יש נוגדנים נגד תרומבין יהיה ‪ TT‬מאורך‪.‬‬ ‫‪ ‬הבדיקה הזו תשמש גם בנוכחות כמויות גדולות של הפרין במע'‪ .‬למשל כשמקבלים גם ‪PT‬‬ ‫וגם ‪ PTT‬מוארכים וחושדים שזה כיוון שהדם נלקח מווריד שהיה שטוף בהפרין‪ ,‬אפשר‬ ‫לעשות את הבדיקה הזו וכך לבודד את הבעיה‪.‬‬ ‫‪ ‬התרומבין מאוד מושפע להגברת פעילות של ‪ AT-III‬ומעכבי תרומבין אחרים‪.‬‬ ‫‪ ‬טיפול תרומבוליטי בחולים עם אוטם בשריר הלב או אוטם מוחי גם מנוטר באמצעות ‪.TT‬‬ ‫בטיפול תרומבוליטי גורמים להפיכה של פלסמינוגן לפלסמין‪ ,‬מה שמביא להתמוססות‬ ‫‪111‬‬

‫‪‬‬

‫הקריש‪ ,‬וירידה בריכוז פיברינוגן ופיברין‪ -‬המטרה בטיפול היא להאריך את ה‪ TT-‬פי ‪0.5‬‬ ‫לאחר ‪ 3-4‬שעות‪.‬‬ ‫הדור הבא של תכשירים אנטיקואגולנטים יהיו מעכבי תרומבין ישירים‪ ,‬וגם בניטור של‬ ‫השימוש בהם כנראה שיהיה צורך ב‪.TT -‬‬

‫יכול להיות שנקבל כל שילוב של ‪ PT‬ו‪ PTT -‬תקינים‪/‬לא תקינים‪:‬‬ ‫‪ PT ‬ארוך ו‪ PTT -‬נורמאלי‪ :‬יופיע בעיקר אם יש בעיה בפקטור ‪ / VII‬נוגד פקטור ‪ / VII‬כאשר‬ ‫יש מחלת כבד (במחלת כבד יחסית קלה הפקטור הראשון להיפגע יהיה ‪ VII‬כי ה‪ t½ -‬הוא‬ ‫הקצר ביותר) ‪ /‬חסר ויטמין ‪ / K‬טיפול בוורפארין‪.‬‬ ‫‪ PTT ‬ארוך ו‪ PT -‬נורמאלי‪ :‬מצבים מורשים‪ :‬כאשר כל אחד מהפקטורים לאורך הזרוע‬ ‫האינטרינזית חסר ‪ /‬שיש מעכב כנגדו ‪ /‬כשיש חסר ב‪ prekallikrein / vWF -‬נמוך ‪High /‬‬ ‫‪ )HMWK( molecular weight kininogen‬נמוך‪ .‬מצבים נרכשים‪ / LAC :‬טיפול בהפרין ‪/‬‬ ‫מעכבים אחרים‪ ,‬כולל נגד ‪( vWF‬לדוגמה‪ ,‬מעכבים כנגד פקטור ‪ VIII‬נפוצים למשל בחולי‬ ‫המופליה שקיבלו תוצרי דם למשל וזו בעיה קשה)‪.‬‬ ‫‪ ‬שני הערכים יהיו מאורכים ב‪ :‬מולד‪ :‬פקטור ‪ V‬או ‪ X‬נמוכים ‪ /‬פיברינוגן נמוך ‪ /‬פרותרומבין‬ ‫נמוך‪ .‬עשויים להיות גם מצבים משולבים‪ .‬נרכשים‪ :‬המטוקריט גבוה ‪ /‬מצבי טיפול בוורפרין‬ ‫בריכוז גבוה ‪ /‬חסר משמעותי בויטמין ‪ / K‬מחלת כבד ‪ / DIC /‬סינדרום נפרוטי (כי יש איבוד‬ ‫של כל הפקטורים בשתן) ‪ /‬טיפול תרומבוליטי \ טיפול משולב בהפרין וקומדין‪.‬‬ ‫סיפורי מקרה‪:‬‬ ‫‪ .0‬אישה בת ‪ 33‬נמצאת לפני ניתוח בטן‪ .‬יש לה היסטוריה של וסת כבדה וכן אנמיה מחוסר‬ ‫ברזל‪ .‬בבדיקות הדם נמצא ‪ PTT‬של ‪ 51‬שניות (גבוה) ו‪ PT-‬של ‪( 61%‬תקין)‪ .‬על כן ניתן‬ ‫להסיק שהבעיה היא במסלול האינטרינזי‪.‬‬ ‫האבחנה המבדלת יכולה לכלול‪-‬‬ ‫א‪ -Factor XII, Prekallikrein, HMWK deficiencies .‬נדיר מאוד ובד"כ לא גורמים‬ ‫לדימום‪.‬‬ ‫ב‪ -Factor XI deficiency .‬שכיח באשכנזים‬ ‫ג‪ – Factor VIII, IX deficiency .‬חסר בפטור ‪ 8‬זו מחלת המופיליה‪ .‬חסר בפקטור ‪6‬‬ ‫זה המופיליה ‪ .B‬המחלה היא ‪ X linked‬ולכן החולים הם לרוב זכרים‪ .‬לכן פחות‬ ‫אפשרי‪.‬‬ ‫ד‪ -Von willebrand factor deficiency .‬נשא של פקטור ‪ .8‬כאשר הוא יהיה נמוך אז‬ ‫גם פקטור ‪ 8‬יהיה נמוך‪.‬‬ ‫ה‪ -Inhibitors of factors VIII, IX, XI .‬מחלה קשה שמופיעה עם הרבה המטומות‬ ‫(מופיעה בגיל מבוגר או בנשים בהריון)‪.‬‬ ‫ו‪ -Heparin .‬לא סביר‬ ‫ז‪ -Antiphospholipid antibodies (Lupus anticoagulant) .‬גורמים בגוף לקרישיות‬ ‫יתר אך נותנים זמן ‪ PTT‬ארוך בגלל תגובה עם החומרים במבחנה‪ .‬אולי נתנו לה‬ ‫כטיפול מדללי דם או שהדימומים הם מסיבה אחרת‪.‬‬ ‫‪ .2‬איש בן ‪ 61‬מגיע לפני ניתוח פרוסטטה‪ .‬ה‪ PTT -‬שלו תקין וה‪ PT-‬שלו ‪ 31%‬עם ‪ INR‬של‬ ‫‪ .2.5‬האפשרויות הן‪:‬‬ ‫א‪ .‬חסר לו פקטור ‪( 3‬לא תמיד יודעים על זה‪ ,‬נכון גם לגבי פקטור ‪)00‬‬ ‫ב‪ .‬נוגדנים לפקטור ‪( 3‬נדיר)‬ ‫ג‪ .‬מקבל טיפול מדלל דם (קומדין)‬ ‫ד‪ .‬חסר בויטמין ‪K‬‬ ‫ה‪ .‬מחלת כבד (מחלת כבד קלה קודם תגרום להארכה של ה‪ PT -‬ורק מחלה חמורה תביא‬ ‫להארכה של ה‪PTT -‬בגלל הפרעה בייצור של פקטור ‪.)3‬‬ ‫‪ :mixing studies‬כאשר מופיע חולה עם ‪ PT‬או ‪ PTT‬מאורך ויודעים שיש בעית דמם‪ ,‬אחת‬ ‫מבדיקות ההמשך היא בדיקת המיהול‪ .‬משמשת למשל להבדלה בין מצבים של חסר בפקטורים‬ ‫לבין מצבים של נוגדנים כנגד הפקטורים; מערבבים פלזמה של החולה עם פלזמה של אדם בריא‪,‬‬ ‫וכך אם הבעיה הייתה בחסר של איזשהו פקטור יהיה פיצוי (הרי מספיקים ‪ 51%‬פקטורי קרישה‬ ‫‪112‬‬

‫כדי לתת זמני קרישה תקינים‪ ,‬ולכן המיהול ביחס של ‪ 0:0‬יפצה על החסר) – ה‪ PTT/PT -‬יתוקנו‪.‬‬ ‫לעומת זאת אם לא חסר הפקטור אלא יש נוגדן‪/‬מעכב כנגדו ערכי הקרישה לא יתוקנו במבחן‬ ‫המיהול‪ .‬עם זאת זה לא כ"כ פשוט‪ ,‬ויכולים להיות מצבי ביניים שבהם יש נוגדנים לא מאוד‬ ‫חזקים או מהולים‪ ,‬שיפגעו רק חלקית בפקטורי הקרישה ולמרות קיומם נקבל זמני קרישה‬ ‫תקינים (מספיקים הרי אחוזים נמוכים יחסית של פקטורים לקבלת זמני קרישה תקינים)‪.‬‬ ‫בדיקת המע' הפיברינוליטית ‪ -‬בשלב הבא יש לבדוק את המע' הפיברינוליטית‪ .‬יכול להיות‬ ‫שהחולה מדמם לא בגלל חסר של פקטורים‪ ,‬אלא בגלל פעילות יתר של המע' הפיברינוליטית‪.‬‬ ‫ברגע שנוצר תרומבין הוא גם מפעיל את המע' הפיברינוליטית‪ ,‬וכך יש מודולציה של הקריש‬ ‫(שהגודל שלו יהיה מה שדרוש ולא יותר מכך וכו')‪ .‬אם המע' עובדת ביתר‪ ,‬הקריש יתפרק הרבה‬ ‫יותר מהר‪ .‬כאן הבדיקות כבר הרבה יותר מסובכות‪ ,‬כי יש צורך לבדוק את ‪( PAI-1‬מעכב של‬ ‫פלזמין‪ ,)activator-‬את ‪ anti-plasmin-2‬ועוד‪ .‬כדי לבדוק את המע' מה שעושים הוא בעצם לבדוק‬ ‫את תוצרי הפירוק של פיברינוגן ופיברין‪ D-dimer .‬הוא תוצר הפירוק שבודקים בזמן האחרון‬ ‫(באותה מידה אפשר היה לבדוק אחרים)‪.‬‬ ‫בצורה כזו אפשר לאבחן האם יש פעילות פיברינוליטית מוגברת – ‪ D-dimer‬גבוה מרמז כמובן על‬ ‫פעילות גבוהה של המע'‪ .‬כאשר יש קריש לפעמים אנו רוצים שהוא יתפרק‪ ,‬ולכן גם לכמות של ‪D-‬‬ ‫‪ dimer‬יש משמעות‪ D-dimer .‬הוא בדיקה מצויינת כאשר היא שלילית (ז"א שאין רמה גבוהה‬ ‫שלו)‪ ,‬אך כאשר היא חיובית זה כבר לא מאוד ספציפי‪ ,‬כי הערכים של ‪ D-dimer‬עולים בהרבה‬ ‫מצבים‪ :‬תרומבוס‪ ,DVT ,‬זיהום‪ ,‬נשים בהריון‪ ,‬ממאירות‪ ,‬אי ספיקת לב או כליות וכו'‪ .‬לדוגמא‪,‬‬ ‫אם חולה מגיע עם קוצר נשימה‪ ,‬וחושבים שהבעיה שלו היא ‪ ,PE‬וקיבלנו ‪ D-dimer‬שלילי‪ ,‬זה‬ ‫אומר שכנראה טעינו באבחנה‪ ,‬כי במצב הזה ה‪ D-dimer -‬אמור להיות גבוה מהנורמה (כי צפוי‬ ‫שתהיה פעילות פיברינוליטית במצב כזה)‪ .‬לעומת זאת אם הוא חיובי אז זה לא אומר הרבה כי‬ ‫יכול להיות שזה כתוצאה מ‪ / PE -‬מזיהום ‪ DVT /‬למשל‪.‬‬ ‫בדיקת הטסיות‬ ‫המרכיב הבא אותו בודקים הוא הטסיות‪ .‬נרצה לראות את מספר הטסיות‪ ,‬את המורפולוגיה‬ ‫שלהן ובשלב הבא נרצה לבדוק גם את תפקודן‪ .‬הבדיקה הוותיקה ביותר לתפקוד גלובלי היא זמן‬ ‫דמם‪ .‬באמת היד (פעם עשו בתנוך) עושים דקירות קטנות גודל סטנדרטי ומודדים את הזמן עד‬ ‫שמופיע קריש במקום‪ .‬לבדיקה הזו יש מגבלות טכניות – תלות במבצע‪ ,‬מקום החתך‪ ,‬עומק‬ ‫החתך‪ ,‬עובי העור ועוד‪ .‬ברם‪ ,‬תחת ידיים טובות ומנוסות זה נותן מושג לא רע בכלל על תפקוד‬ ‫גלובאלי של הטסיות‪ .‬הזמן שאותו אנו מצפים לראות הוא פחות מ‪ 3 -‬דקות (מהופעת טיפת דם‬ ‫ועד שמופיע קריש)‪.‬‬ ‫ברגע שיש פציעה מקומית המגיב הראשון הוא הטסיות (ולא מפל הקרישה)‪ ,‬ולכן הבדיקה הזו‬ ‫כעיקרון מכוונת יותר לתפקודן‪ .‬הבדיקה מעריכה את התפקוד ההמוסטטי הכולל (תגובת הטסיות‬ ‫לפציעה ויכולת התפקוד של הוואזוקונסטריקציה‪ .‬זמן הדמם מתארך בהפרעות תפקודיות‬ ‫מולדות ונרכשות בתפקוד הטסיות וכאשר ספירת הטסיות נמוכה מ‪.011,111 -‬‬ ‫זמן הדמם הוא מנבא גרוע לדימום ניתוחי‪ .‬לכן כאשר רוצים להעריך חולה לפני ניתוח וחושדים‬ ‫בבעיה בתפקוד הטסיות צריך בדיקה מדויקת יותר‪ .‬לצורך הבדיקות נרצה ספירת טסיות מעל‬ ‫‪.81,111‬‬ ‫אגרגומטר‪ :‬זו הבדיקה הנפוצה ביותר‪ .‬המכשיר הוא פוטוספקטומטרי‪ .‬כאן רואים היווצרות‬ ‫קריש בתוך ‪ .platelet rich plasma‬לוקחים דם במבחנת ‪ ,PT‬עושים צנטרפוגציה מעט שונה מזו‬ ‫של ‪ PT‬ו‪ PTT -‬ומקבלים פרקציה של פלסמה עשירה בטסיות‪ .‬את הטסיות הללו חושפים‬ ‫לאגוניסטים‪ ,‬חומרים שונים שעשויים (ולפעמים עלולים) לשפעל טסיות כגון קולגן‪ ,‬אפינפרין ו‪-‬‬ ‫‪ .ADP‬לוקחים פיפטה קטנה עם פלסמה מועשרת כזו‪ ,‬מוסיפים אגוניסטים ובודקים האם נוצר‬ ‫קריש ע"י חשיפה לאור‪.‬‬ ‫‪ ‬אם נוצר קריש התמיסה תתבהר ואז מעבר האור גבוה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש הפרעה בתפקוד הטסית שמונעת מהאגוניסט לגרום לאקטיבציה של הטסיות‬ ‫וליצירת קריש‪ ,‬יוותר במבחנה תרחיף עם טסיות שלא הוצמדו ומעבר האור יהיה נמוך‪.‬‬ ‫בעזרת הבדיקה הזו ניתן לעקוב אחר תחת טיפול אנטי‪-‬אגרגאנטי (אספירין‪ ,‬פלביקס)‪.‬‬ ‫קיימות עוד בדיקות נוספות שלא נתעכב עליהן‪.‬‬ ‫גישה סיסטמטית לחולה המדמם‬ ‫‪113‬‬

‫כאשר מגיע לחדר מיון חולה מדמם עם דימום אקוטי‪ ,‬הוא צריך קודם כל לקבל טיפול‪ ,‬ורק אח"כ‬ ‫בירור של הסיבה לדימום‪ .‬מסלול הבירור‪:‬‬ ‫‪ .0‬הבירור לא מתחיל בבדיקות המעבדה אלא בלקיחת אנמנזה‪ .‬חשוב לדעת האם‪:‬‬ ‫‪ ‬דימום אקוטי או כרוני‪.‬‬ ‫‪ ‬באילו נסיבות?‬ ‫‪ ‬מהיכן החולה מדמם? האם יש דימום ממקור אחד בלבד (למשל רק דמם וויסתי מוגבר או‬ ‫גם דימום בעקבות פעולה כמו עקירת שן) או ‪ oozing‬מכל מקום דקירה בחולה מאושפז‬ ‫(בחולה עם ‪ DIC‬צריך להחזיק כל מקום דקירה לאורך זמן)‪ .‬האם יש דמם ממוקוזות‪ ,‬האם‬ ‫יש דמם בפה‪ ,‬האם יש מעורבות של רקמות עמוקות או של הפרקים‪.‬‬ ‫‪ ‬האם זה אירוע בודד או אירועים חוזרים?‬ ‫‪ ‬האם יש מחלות רקע? הפרעה בתפקודי כבד? חולה אורמי (אורמיה פוגעת בין היתר בפקוד‬ ‫טסיות‪ ,‬ולכן לאורמים יש בעיה של דמם)?‬ ‫‪ ‬אילו תרופות החולה מקבל? אם החולה מטופל בקומאדין זה כמובן שונה לגמרי מחולה שלא‬ ‫מטופל‪ .‬תרופות נגד כאב (‪ )NSAID's‬מעכבים טסיות‪.‬‬ ‫‪ ‬יש תכשירים "טבעיים"‪"/‬צמחיים"‪ ,‬למשל כאלה הניתנים לצורכי הרזיה‪,‬ש יכולים להשפיע‬ ‫על מדדים מעבדתיים שונים‪ .‬צריך לשאול ספציפית כי אנשים לא תמיד סופרים את‬ ‫החומרים האלה כתרופות‪.‬‬ ‫‪ ‬האם יש סיפור משפחתי? האם יש סיפור במשפחה על עוד תינוק שדימם אחרי ברית למשל‪.‬‬ ‫‪ ‬כחלק מבדיקה פיזיקאלית מסתכלים מה סוג הדמם – יש הבדל בין פטאכיות קטנות לבין‬ ‫המטומה גדולה לבין דמם במוקוזות בפה‪ ,‬או בדמם ממוקם באתר ניתוח שהיה לפני שבוע‬ ‫למשל‪.‬‬ ‫‪ ‬צריך לראות האם לחולה יש בעיות פרקים‪ ,‬כי בהמופיליה למשל יש דימום לרקמות עמוקות‬ ‫או לתוך הפרק (‪ .)intraarticular hemorrhage‬בתרומבוציטופניות לעומת זאת הדימום לא‬ ‫יהיה ברקמות עמוקות אלא בעור ובמוקוזות‪.‬‬ ‫‪ ‬טראומה‬ ‫‪ ‬אנמיה מחוסר ברזל שמעידה על כך שהדימום הוא מתמשך‬ ‫רק אחרי שקיבלנו את כל המידע שמכוון לאיזה בדיקות לבדוק שולחים בדיקות מעבדה‪.‬‬ ‫טבלה שחשוב לדעת‪ .‬היא טבלה כללית‬ ‫ויכולה להשתנות בין חולים שונים‪:‬‬

‫סיפורי מקרים‬ ‫‪ ‬רואים פורפורה אופיינית למצב של‬ ‫תרומבוציטופניה‪ ,‬למשל בתרחיש הבא‪:‬‬ ‫נערה בת ‪ 06‬בריאה בד"כ קמה בבוקר עם הפורפורה על הרגליים ומגיעה לחדר מיון‪ .‬היא לא‬ ‫לוקחת שום תרופות‪ .‬בספירת הדם שלה מוצאים ‪ 16,000‬תרומבוציטים‪ .‬במצב כזה חייבים‬ ‫להסתכל גם בפה ולראות אם יש גם דמם במוקוזות‪ .‬ה‪ PT+PTT -‬תקינים‪ .‬בודקים משטח‬ ‫דם כדי לראות אם יש אגרגטים של טסיות‪ .‬לא סביר שמדובר כאן במצב מולד (היא כבר בת‬ ‫‪ ,06‬ואין סיפור משפחתי)‪ ,‬וסביר שמדובר במצב נרכש – זה יכול להיות ‪immune‬‬ ‫)‪ .thrombocytopenic purpura (ITP‬בתרומפוציטופניה הדימומים האופייניים הם ברגליים‬ ‫כתוצאה מסטזיס של הדם‪.‬‬ ‫לחולים עם ‪ Glanzman's thrombastemia‬יש תמיד דימומים מכל מיני מקומות‪ .‬זוהי מחלה‬ ‫מולדת עם הפרעה בכל מסלולי אגרגציית הטסיות מלבד הריסטוציטין‪.‬‬

‫‪114‬‬

‫‪‬‬

‫בחור ספורטיבי בן ‪ 23‬שהופיע עם כתם כחול ענק אחרי משחק כדורגל‪ .‬כאשר מופיעה‬ ‫אכימוזה כזו אצל אדם בריא אחרי טראומה מינימאלית‪ ,‬זה צריך להדליק נורה אדומה‪.‬‬ ‫מסתבר שלאחרונה הוא גם קצת עייף ולא לגמרי מרגיש טוב (חום נמוך)‪ .‬תמונת הדם‪:‬‬ ‫המוגלובין ‪ WBC ,8.5‬של ‪ ,29,000‬טסיות של ‪ PT+PTT .20,000‬תקינים (למרות שה‪PT -‬‬ ‫גבולי)‪ .‬עושים בשלב הבא משטח ובו רואים באופן ברור תמונה של לוקמיה אקוטית‪.‬‬

‫‪‬‬

‫אישה בת ‪ 38‬הגיעה לח"מ עם רקע של פרפור פרוזדורים‪ ,‬יל"ד‪ ,‬אוסטאוארתריטיס‪PTT .‬‬ ‫תקין‪ .‬מטופלת בקומדין עם ‪ INR‬של ‪ .2.7‬מישהו לא שם לב לנק' הזו ונתן לה זריקה של‬ ‫וולטרן באחוריים (עמוק לתוך שריר גלוטאלי)‪ ,‬וזה גרם לתמונה הזו‪ ...‬כשנותנים זריקה תת‪-‬‬ ‫עורית למישהו‪ ,‬חייבים לוודא שהוא לא ‪ .fully uncoagulated‬חולים שמקבלים וורפארין‬ ‫ומגיעים למשל אחרי תאונה מקבלים ‪ FFP‬או תחליפים אחרים כדי למנוע את הדימום‪ .‬לפני‬ ‫ניתוח יש לשקול להחליף ל‪ LMWH -‬למשל שמשפיע ל‪ 24 -‬שעות ולא לטווחים ארוכים יותר‪.‬‬

‫‪‬‬

‫רואים אישה עם המטומה גדולה סביב הצוואר‪ ,‬שהגיעה לח"מ עם בצקת ריאות עקב אי‪-‬‬ ‫ספיקת לב קשה‪ .‬הכניסו לה עירוי ג'וגולארי והתקבלה התמונה הבאה‪ .‬היסטוריה של ‪,SLE‬‬ ‫סוכרת‪ ,‬יל"ד וחבלות על הרגליים‪.‬‬ ‫יש לה המוגלובין ‪( 8.2‬כנראה דיממה הרבה במסגרת ההמטומה)‪ ,‬טסיות תקינות‪ PT ,‬תקין‪,‬‬ ‫‪ PTT‬פי ‪ 2‬מהגבול התקין של הנורמה‪ .‬עושים את הבדיקות שתוארו ומסתבר שיש לה פקטור‬ ‫‪ VIII‬נמוך‪ .‬הגיוני היה לחשוב שמדובר ב‪ LAC -‬כי יש לה לופוס‪ ,‬אבל לא נמצא ‪( LAC‬שגם‬ ‫אמורים לגרום בגוף לתמונה של קרישת יתר ולא של דמם‪ ,‬לא?)‪ .‬רוצים לדעת האם יש לה‬ ‫חוסר בפקטור ‪ VIII‬בגלל בעיה ביכולת לייצר את הפקטור או בגלל שיש לה נוגדנים נגד‬ ‫פקטור ‪ VIII‬ולכן עושים ‪( mixing test‬מיהול)‪ .‬ראו שה‪ PTT -‬לא השתפר והמסקנה היא שזה‬ ‫בגלל נוגדנים כנגד הפקטור‪ ,‬מה שמתאים להיסטוריה של מחלה אוטואימונית (האבחנה לפי‬ ‫השקף היא ‪ ,)Acquired hemophilia A‬ואכן קשה להניח שבפעם הראשונה תופיע אישה‬ ‫(המחלה היא ‪ )XLR‬מבוגרת (זה מצב גנטי) עם המופיליה (ז"א שקשה להניח שהבעיה הייתה‬ ‫חסר בפקטור)‪ .‬ב‪ DD -‬במצב כזה צריך לשקול גם ‪ acquired vWD‬כי הוא הנשא של פקטור‬ ‫‪ VIII‬ובלעדיו הוא מתפרק‪ .‬כל הקטע הזה מבולבל וממש לא בטוח שהוא נכון (יותר סביר‬ ‫שלא‪.)...‬‬

‫‪‬‬

‫אנשים עם חסר ויטמין ‪ C‬יסבלו מדימומים‪.‬‬

‫בשלב ראשון באבחנה של בעיית דמם עוזר מאוד לדעת אם מדובר בדבר נרכש‪/‬מולד‪ .‬בנוסף חשוב‬ ‫לדעת מה סוג הדימום (פטאכיות‪/‬פורפורה‪/‬מוקוזאלי‪/‬רקמות עמוקות וכו')‪ .‬רק בשלב הזה‬ ‫מזמינים בדיקות וכך יודעים לאן לכוון אותן‪ :‬לכיוון של פקטורים ‪ /‬טסיות (לפי צורת הדמם)‪.‬‬ ‫מזמינים רק בדיקות מעבדה שיש בהן הגיון – שבאות לענות על שאלה ספציפית‪.‬‬ ‫סדר הבדיקות בסדר הגיוני לפי שכיחות המצבים השונים‪:‬‬ ‫‪First assessment‬‬ ‫‪Complete blood count with blood film evaluation‬‬ ‫‪PT, PTT‬‬ ‫‪Thrombin clotting time and fibrinogen‬‬ ‫‪Fibrinolysis assessment‬‬ ‫‪Von Willebrand disease screen (factor VIII, von Willebrand factor‬‬ ‫)‪antigen and ristocetin cofactor levels, multimers‬‬ ‫‪Consider tests for renal problems, liver or thyroid disease, & hematological‬‬ ‫‪malignancy‬‬ ‫‪Subsequent assessments:‬‬ ‫)‪Factor deficiencies (e.g. factor VIII, IX, XI, VII‬‬ ‫‪Platalet secretion (or dense granule) evaluation‬‬ ‫)‪Other tests (e.g., partial α2 plasmin inhibitor deficiency‬‬

‫‪115‬‬

‫‪DIC‬‬ ‫‪ DIC‬הוא יישות שבה הפרעת הדמם היא אחד החלקים הבולטים ביותר‪ .‬היא אינה מחלה בפני‬ ‫עצמה אלא מלווה מחלות אחרות‪ DIC .‬היא דוגמא לאיך משתמשים בצורה מושכלת בבדיקות‬ ‫מעבדה כאשר יש לפנינו חולה קשה‪ ,‬כי ברוב המקרים ‪ DIC‬היא תסמונת שבה יש הפרעת קרישה‬ ‫והיא מלווה מחלה סיסטמית קשה אחרת (‪ DIC‬תמיד מופיע עם איזושהי מחלה בסיסית אחרת)‪,‬‬ ‫שיכולה להיות‪:‬‬ ‫‪ ‬זיהום סיסטמי (גרם חיובי‪/‬שלילי‪/‬ריקציות עד מצב של ספסיס)‪ .‬ספסיס יכול להסתבך עם‬ ‫‪ DIC‬ב‪ 35% -‬מהמקרים‪.‬‬ ‫‪ ‬ממאירויות (המטולוגי‪/‬גידול סולידי)‪ ,‬בעיקר ‪.)acute promyelocytic leukemia( APL‬‬ ‫‪ ‬טראומה (פולי‪-‬טרואמה כמו עקב תאונה ‪ /‬נוירוטראומה ‪ /‬תסחיף שומני) – במצבים כאלו יש‬ ‫שחרור גדול של תרומבופלסטין‪.‬‬ ‫‪ ‬כוויות נרחבות‪.‬‬ ‫‪ ‬מצבים מיילדותיים (היפרדות שלייה‪ ,‬תסחיף מי שפיר) – שוב עקב שחרור גדול של‬ ‫תרומבופלסטין‪.‬‬ ‫‪ ‬מצבים טוקסיים (הכשות נחשים ‪ /‬שימוש בסמים ‪ /‬תגובה לעירוי)‪.‬‬ ‫‪ ‬תגובה למוצרי דם‪.‬‬ ‫‪ ‬כשל כבדי‪.‬‬ ‫‪ ‬אבנורמאליות ואסקולאריות‪.‬‬ ‫אם מבינים את מע' הקרישה מבינים את הפתוגנזה של‬ ‫‪ .DIC‬במצב הזה עקב זיהום קשה ‪ /‬ארס נחש מגיעים‬ ‫למצב שיש ביטוי יתר של ‪ ← TF‬מפעיל את מע'‬ ‫הקרישה יחד עם המערכת האימונית בצורה מהירה‬ ‫ביותר שבה מע' הפיברינוליזה לא מצליחה למנוע‬ ‫היווצרות קרישים (כמו גם שאר המערכות שאמורות‬ ‫לבקר קרישה כמו ‪ protein C‬ו‪TF Pathway -‬‬ ‫‪ ;Inhibitor‬כל המע' האנטיקואגולטית הפזיולוגית‬ ‫כולל תרומבומודולין‪ ,‬אנטי‪-‬תרומבין‪proteinC+S ,‬‬ ‫וכו' לא עובדים במצב הזה טוב‪ ,‬ומעניין שכולם‬ ‫קשורים לאנדותל‪ .‬בנוסף גם הפיברינוזליה לא עובדת‬ ‫טוב כי יש רמות גבוהות של ‪ .)PAI-1‬בסופו של דבר‬ ‫הביטוי העיקרי של ‪ DIC‬יכול להיות משני כיוונים‬ ‫שונים‪:‬‬ ‫‪ .0‬תרומבוסים קטנים‪ ,‬למשל בכלייה (ואז יהיה נזק‬ ‫כלייתי) ‪ /‬במוח ‪ /‬בקצות האצבעות‪ ,‬או תרומבים גדולים (בכלי דם גדולים) בכל המערכות‬ ‫האחרות‪ .‬יכול גם להיווצר מצב של ‪ .micro-angiopathic hemolytic anemia‬זהו מצב של‬ ‫קרישיות מוגברת‪.‬‬ ‫‪ .2‬מצד שני‪ ,‬בגלל השפעול הנרחב של מע' הקרישה יש‬ ‫‪ consumption‬של כל פקטורי הקרישה‪ ,‬כולל הטסיות‪ .‬זה מביא‬ ‫למצב של חוסר בפקטורי קרישה ודימומים‪.‬‬ ‫בגלל התרומבים שגורמים לשבירת הכדוריות רואים שברי‬ ‫כדוריות (שיסטוציטים) בדם הפריפרי‪ .‬זה אחד הסמנים למצבים‬ ‫שבהם יש מיקרותרומבים בתוך כלי הדם‪.‬‬ ‫התוצאה של ‪ 0+2‬היא דימום‪ .‬ז"א שבאותו חולה (מאוד חולה‪)...‬‬ ‫יש מצב אחד תרומבוזיס שיכול להיות באיברים שונים ונטייה‬ ‫קשה מאוד לדמם‪ .‬זה המצב הקלאסי שבו רואים ‪ oozing‬מכל‬ ‫מקום דקירה‪ .‬עם זאת‪ ,‬דמם מסיבי הוא ביטוי פחות שכיח ל‪-‬‬ ‫‪( DIC‬רק ‪ 5-02%‬מהמקרים של ספסיס)‪ ,‬אבל הרבה יותר שכיח‬ ‫מאשר בחולים עם מספר דומה של טסיות מסיבות אחרות‪ .‬התבטאות שכיחה היא כשל רב‬ ‫מערכתי עם הפרעה בתפקודי כליות וכבד ולעיתים גם כשל נשימתי‪.‬‬ ‫‪116‬‬

‫בגלל שמדובר ב‪ ,consumption coagulopathy -‬עם פגיעה גם בפקטורים וגם תרומבוציטופניה‪,‬‬ ‫הדימום יכול להיות גם ברקמות עמוקות וגם על פני העור – עם כל המגוון של המיקומים ובכל‬ ‫הגדלים‪ .‬זאת בניגוד למצבים האחרים שבהם יש פגיעה במרכיב מסויים של הקרישה ולכן גם‬ ‫הדימום הוא לעיתים אופייני לאותה פגיעה‪.‬‬ ‫שקף ‪ – 38‬כתוצאה מכל אלו יכול להיות נזק איסכמי לכל הרקמות שמופיעות ברשימה‪ :‬ריאות‪,‬‬ ‫מוח‪ ,‬כבד‪ ,‬כליות – בקיצור הכל‪.‬‬ ‫יש מצבים‪ ,‬למשל בסרטן מפושט עם גרורות‪ ,‬שבהם יש ‪ DIC‬כרוני – זהו לא מצב מפושט וקשה‬ ‫כמו שראינו כאן‪ ,‬אלא רק רואים תמונה מעבדתית מתאימה (אך לחולה עצמו אין בפועל נטייה‬ ‫קשה לתרומבוזיס‪/‬דמם)‪ .‬יש הפרשה מתונה של ‪ TF‬שמביא להפעלת מערכת הקרישה באופן עקבי‬ ‫אך זה לוקח פה יותר זמן ולכן יש יותר זמן לגוף לייצר פקטורי קרישה וטסיות ולכן תוצאות‬ ‫בדיקות המעבדה לא יהיו כה דרמטיות‪.‬‬ ‫אבחנה של ‪ :DIC‬בגלל המגוון הנרחב של המצבים את בדיקת מעבדה בודדת שעושה אבחנה של‬ ‫‪ .DIC‬כדי לעשות אבחנה של ‪ DIC‬צריך שילוב של כל הבדיקות שהוזכרו‪ .‬ראשית לאבחנה כזו‬ ‫צריך לראות חולה שמציג מצב מתאים (למשל בעית דימום נרכשת או תרומבים דיפוזים בגוף)‬ ‫ולחשוד בכך‪ .‬ספירת דם תראה אנמיה ותרומבוציטופניה‪ PTT +PT ,‬יהיו שניהם מוארכים‪.‬‬ ‫תפקודי טסיות אין טעם לבדוק בגלל התרומבוציטופניה‪ .‬הפיברינוגן גם יהיה נמוך כחלק מה‪-‬‬ ‫‪ ,consumption‬אך יש לזכור שפיברינוגן הוא ‪ acute phase reactant‬ולכן רמתו בנוכחות זיהום‬ ‫קשה ‪ /‬מחלה דלקתית אחרת עלולה להטעות (לעיתים יכולה לעזר המגמה בבדיקות עוקבות)‪ .‬ה‪-‬‬ ‫‪ D-dimer‬יהיה גבוה (עם ערך של מעל ‪ )5‬כי המע' הפיברינוליטית עובדת ביתר‪ ,‬למרות שעדיין לא‬ ‫מספיק כדי לפרק את כל התרומבים שנוצרים‪ .‬מורפולוגית במשטח נראה שברי תאים‪ .‬יש לחפש‬ ‫את המחלה שהביאה למצב הזה‪ ,‬למשל ספסיס‪ ,‬וחשוב מאוד שלא תהיה אבחנה אחרת (יש לפסול‬ ‫‪ HIT‬ו‪.)TTP -‬‬ ‫טיפול ב‪ :DIC -‬ה‪ DIC -‬הוא תוצאה של המחלה היסודית‪ ,‬כנראה עקב הנזק לאנדותל ע"י‬ ‫הזיהום‪ ,‬האנדוטוקסינים של החיידקים וכו' – ולכן קודם כל חשוב לטפל במחלה הבסיסית‪.‬‬ ‫מאחר שמדובר בחולה שבו צריך איזון עדין מאוד בין תופעות התרומבוזיס לתופעות הדמם צריך‬ ‫כל פעם לשקול מה כרגע מסכן אותו יותר (ע"פ מה שרואים מולנו‪ ,‬לא להסתמך על בדיקות‬ ‫המעבדה) – האם לתת לו מעט נוגדי קרישה (למשל הפרין‪ ,‬אנטי‪-‬תרומבין או ‪ )protein C‬או האם‬ ‫לתת לו מעט פלזמה ותרומבוציטים‪ ,‬או האם גם וגם‪ .‬ז"א שחייבים לטפל בהתאם לחולה‬ ‫הספציפי שרואים מולנו – האם עיקר התופעות שלו כוללות דימום או קרישה‪.‬‬

‫‪117‬‬

‫תרומבוציטופניה ‪ /‬ד"ר ס‪ .‬גריסרו‬ ‫הגדרה‪ :‬ספירת טסיות נמוכה מ‪ 051-‬אלף (חשוב לציין שזו הגדרה שרירותית)‪ .‬חשוב לציין שגם‬ ‫בחולה עם ספירת טסיות תקינה‪ ,‬אם יש ירידה מעל ‪ 51%‬אזי גם אם עדיין מדובר על מספר שהוא‬ ‫בתחום הנורמה צריך להתייחס אליו כאל חולה שמפתח תרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫ישנם מנגנונים שונים להיווצרות של תרומבוציטופניה‪ :‬פוסידותרומבוציטופניה‪ ,‬ייצור מופחת‪,‬‬ ‫סקווסטרציה בטחול‪ ,‬המודילוציה‪ ,‬הרס מוגבר‪ ,‬תפיסת מוח עצם‪.‬‬ ‫נתחיל ב‪:Pseudo-thrombocytopenia-‬‬ ‫זו למעשה תופעה (ארטיפקט) מעבדתית‪ ,‬ללא משמעות קלינית‪ .‬במבחנות הסגולות שבהן לוקחים‬ ‫ספירת דם יש חומר הנקרא ‪( EDTA‬שמונע קרישת דם)‪ ,‬ומסתבר שבנוכחות ה‪ EDTA-‬אצל אחוז‬ ‫נמוך של החולים (‪ )0:0,111‬יש אגרגציה של טסיות (‪ .)Clumping‬בנוסף לכך‪ ,‬ישנה תופעה‬ ‫שנקראת ‪( plt satellitism‬שכיחות ‪ )0:01,111‬שבה צברי‬ ‫טסיות מתיישבות כמו סטליטים סביב הכדוריות הלבנות‪.‬‬ ‫בשני המקרים הנ"ל (‪ )Clumping or Plt satellitism‬כאשר ה‪-‬‬ ‫‪" Coulter counter‬מסתכל" על הספירה הוא לא מזהה את‬ ‫הטסיות ולכן אנו מקבלים תשובה של ‪Thrombocytopenia‬‬ ‫למרות שזה לא כך‪.‬‬ ‫שקופית עליונה – ‪ .Plt satellitism‬שקופית תחתונה –‬ ‫‪.Clumping‬‬ ‫המפתח לאבחנה נכונה הוא באנמנזה ובבדיקה של החולה‬ ‫עצמו (אם לחולה אין דמם או תלונה אחרת שקשורה‬ ‫לתרומבוציטופניה ובכל זאת קיבלנו תשובה כזו‪ ,‬צריך לחשוד)‪ .‬הדרך הכי טובה לפתור את הבעיה‬ ‫היא להסתכל על משטח ולזהות את אחד משני הדגמים‪ .‬במקרה כזה אין צורך בבירור נוסף‪ .‬כמו‬ ‫כן ניתן לחזור על ספירת הדם במבחנות אחרות עם חומר נוגד קרישה ‪ -‬ציטראט (מבחנה ירוקה)‬ ‫או הפרין (מבחנה כחולה) ואז רואים הרבה פעמים היעלמות של התופעה‪.‬‬ ‫‪ Thrombocytopenia‬בעקבות ייצור מופחת‪ :‬כלומר פעילות לא תקינה של מוח העצם‪.‬‬ ‫‪ .0‬הרבה פעמים‪ ,‬במהלך תהליכים זיהומיים‪ ,‬ישנו דיכוי מח עצם‪ .‬זה נפוץ בזיהומים ויראליים‬ ‫כגון‪ :‬הפטיטיס‪ ,CMV ,HIV ,EBV ,Parvovirus ,‬חזרת‪ ,‬חצבת‪ ,‬אדמת (נגיפי ילדים) וכו'‪ ,‬אבל‬ ‫גם ב‪ Mycoplasma ,Mycobacteria-‬ו‪( Malaria-‬פחות שכיחים)‪ .‬גם כאן המפתח הוא‬ ‫באנמנזה הזיהומית של החולה‪ .‬לפעמים הירידה תהיה רק בשורת הטסיות ולפעמים גם‬ ‫בשורות נוספות‪ .‬סרולוגיות של הווירוסים השכיחים הן כחלק מהבירור הסטנדרטי של‬ ‫תרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫‪ .2‬גם חסרים תזונתיים כגון חוסר בחומצה פולית ו‪/‬או ויטמין ‪ B12‬יכולים לגרום לכך משום‬ ‫שאותן אבני בניין לייצור ה‪ RBCs-‬דרושות גם לתאים הלבנים ולטסיות‪ .‬הרמז לאבחנה הוא‬ ‫שיהיו שינויים נוספים של אנמיה מגלובלסטית (היפרסגמנטציה של נויטרופילים‪ ,‬מקרוציטוזיס‬ ‫פגיעה בשורות נוספות ועוד‪ .)...‬השינוי הראשון בחוסרים האלה הוא אנמיה‪ ,‬אך יש לזכור שגם‬ ‫פגיעה כזו יכולה להופיע‪.‬‬ ‫‪ .3‬נזק טוקסי (כולל תרופות) גם כן יכול לגרום לתופעה זו‪ ,‬למשל עקב הקרנות או כימותרפיה‪,‬‬ ‫שפוגעים בתאי מח העצם המתחלקים מהר‪ .‬הפגיעה היא בכל השורות אולם לעיתים‬ ‫התרומבוציטים יותר רגישים ואז נראה רק ‪.Thrombocytopenia‬‬ ‫‪ .4‬גם אלכוהול יכול לגרום לתרומבוציטופניה וזאת במספר מנגנונים‪:‬‬ ‫‪ ‬על ידי אפקט טוקסי ישיר של אתנול‪ .‬דיכוי ישיר של מוח העצם‪.‬‬ ‫‪ ‬לאלכוהליסטים עם שחמת ולחץ דם פורטלי לפעמים יש טחול מוגדל ולכן הם מפתחים‬ ‫‪( Hypersplenism‬תופעה שנדבר עליה בהמשך והיא יכולה לגרום ל‪.)Thrombocytopenia-‬‬ ‫הטחול עשוי לאגור בתוכו את הטסיות‪.‬‬ ‫‪ ‬חולים אלכוהוליסטים לא נמצאים במצב תזונתי טוב ומאוד שכיח אצלם חסר של חומצה‬ ‫פולית‪.‬‬ ‫‪118‬‬

‫‪ .5‬יכולה להיות ירידה משנית של תרומבוציטים כתוצאה מתפיסת מח העצם שמתמלא בתופעות‬ ‫פתולוגיות לא תקינות (שמונעות יצירה של השורות התקינות) כגון‪ :‬לימפומה‪ ,‬לוקמיה‪ ,‬גרורות‬ ‫סרטניות‪ ,‬מיילומה‪ ,‬מחלות אגירה וכו'‪ .‬הפגיעה יכולה להיות באחת השורות וגם בכולן‪.‬‬ ‫‪ .6‬ישנן מספר מחלות שגורמות לכשל ראשוני של מח העצם כגון‪:‬‬ ‫‪ ‬אנמיה אפלסטית‪ ,‬שבה עצם המחלה הוא כשל של מח העצם בייצור השורות‪ .‬מוח עצם‬ ‫ייראה ריק‪ .‬הביטוי יכול להתחיל בתרומבוציטופניה עם הצטרפות שורות נוספות בהמשך‪.‬‬ ‫‪ ,Myelodysplastic syndrome – MDS ‬בעיה בהבשלה‪ .‬מוח העצם מלא בתאים צעירים‬ ‫וללא יציאה החוצה של תאים תקינים‪ .‬נראה מגה‪-‬קריוציטים קטנים‪ ,‬צעירים ולא בשלים‬ ‫והם לא מייצרים טסיות בצורה תקינה‪ .‬לרוב מתבטא בהתחלה באנמיה ובהמשך מצטרפות‬ ‫שורות נוספות (לרוב כל השורות יורות)‪ ,‬אך לפעמים זה מתחיל בתרומבוציטופניה‪ ,‬וזה קורה‬ ‫יותר במבוגרים (שבהם הסינדרום יותר שכיח)‪.‬‬ ‫‪ .3‬ישנם מספר סנדרומים מולדים‪ ,‬שמאבחנים בדר"כ בילדים שגורמים לתרומבוציטופניה‪,‬‬ ‫חלקם אוטוזומאליים רצסיביים (כמו ‪ Bernard Soulier‬שמאופיין בטסיות גדולות עם הפרעה‬ ‫כמותית ותפקודית) וחלקם ‪( X-linked‬כמו ‪ Wiskot Aldrich‬שמאופיין בטרומבוציטופניה עם‬ ‫טסיות קטנות‪ ,‬חסר חיסוני ואקזמה)‪ .‬במקרה זה המפתח לאבחנה הוא אנמנזה משפחתית‬ ‫מתאימה‪.‬‬ ‫‪ Thrombocytopenia‬עקב סקווסטרציה (צבירה בטחול)‪:‬‬ ‫באופן תקין הטחול משמש כמאגר של כ‪ 31%-‬מהטסיות‪ .‬כל טסית חיה שלושה ימים בטחול‬ ‫(שליש מהחיים שלה) ואז יוצאת לדם‪ .‬כאשר הטחול מוגדל (‪ )Hypersplenism‬מסיבה כלשהי‪,‬‬ ‫ישנה אגירה גדולה יותר של הטסיות (וגם של תאים לבנים אחרים) ואז יש ירידה בספירה‪ .‬למעשה‬ ‫ההגדרה של ‪ Hypersplenism‬היא הגדלת טחול מסיבה כלשהי יחד עם ‪ Cytopenia‬כלשהי‪.‬‬ ‫חשוב לזכור שאם יש רק ‪ Hypersplenism‬לרוב לא נראה ירידה מאוד נמוכה של טסיות (כלומר‬ ‫לרוב תהיה תרומבוציטופניה של ‪ ,)41-51,111‬ולכן אם בכל זאת יש תרומבוציטופניה עמוקה עם‬ ‫ירידה דרמטית (מתחת ל‪ )21,111-‬אזי צריכים לחפש את הסיבה הנוספת‪.‬‬ ‫‪ Thrombocytopenia‬עקב ‪:Hemodilution‬‬ ‫במנות עירוי של כדוריות אדומות אין טסיות ולכן חולה שמקבל הרבה דם (אחרי תאונה‪ ,‬ניתוח‬ ‫גדול וכו') יכול לקבל באופן איאטרוגני תרומבוציטופניה כיוון שכמעט כל נפח הדם שלו מוחלף‬ ‫(במילים אחרות‪ :‬הוא דימם הרבה טסיות ואת אלה שנשארו מהלו לו)‪ .‬לכן על כל כמות מסוימת‬ ‫של מנות דם שנותנים‪ ,‬יש לתת גם טסיות‪.‬‬ ‫‪ Thrombocytopenia‬עקב הרס מוגבר של טסיות‪:‬‬ ‫במקרים אלו יש ייצור תקין של טסיות שיוצאות לדם‪ ,‬אבל הן‬ ‫נהרסות בפריפריה‪ .‬מוח העצם עובד באופן תקין ואפילו מוגבר‪.‬‬ ‫ההרס המוגבר יכול להיות במנגנון אימוני או לא‪-‬אימוני‪:‬‬ ‫א‪ .‬במנגנון אימוני האפשרויות הן‪:‬‬ ‫‪.)Idiopathic Thrombocytopenic Purpura( ITP ‬‬ ‫השכיחה בקבוצה‪.‬‬ ‫‪.Drug induced ‬‬ ‫‪ – HIT ‬יש לזה מנגנון ייחודי‪.‬‬ ‫‪( Alloimmune ‬שלא נדון בו)‪ .‬קשור לאי התאמה‬ ‫בקבוצות הדם‪.‬‬ ‫ב‪ .‬במנגנון לא אימוני מדובר בעיקר על קבוצת מחלות בשם‬ ‫‪ .)Thrombotic microangiopathies( TMA‬במחלות האלה כלי הדם פגועים מיצירת תרומבי‬ ‫קטנים‪ .‬יש צריכת יתר של טסיות והרס שלהן‪ .‬זה כולל ‪ DIC‬ו‪ TTP -‬ו‪( HUS -‬מחלת ילדים‬ ‫בעיקר)‪.‬‬ ‫)‪ :Idiopathic thrombocytopenic Purpura (ITP‬זוהי אחת הסיבות השכיחות ביותר‬ ‫במבוגרים לתרומבוציטופניה נרכשת (השכיחות באוכלוסיה ‪ .(0:01,111‬רואים את המחלה בשתי‬ ‫קבוצות גילאים עיקריות‪:‬‬ ‫‪ ‬בילדים בגיל ‪.3-5‬‬ ‫‪ ‬במבוגרים צעירים בגילאי ‪( 21-31‬בעיקר בנשים כמו רוב המחלות האוטואימוניות)‪.‬‬ ‫‪119‬‬

‫ההפרדה בין הקבוצות חשובה כי המחלה מתנהגת אחרת‪.‬‬ ‫הפתוגנזה של ה‪ :ITP-‬מסיבה כלשהי‪ ,‬נוצרים נוגדנים כנגד אנטיגנים על ממברנת הטסיות‪,‬‬ ‫והמאקרופאגים‪ ,‬שיש להם רצפטור לחלק ה‪ Fc-‬של הנוגדן‪ ,‬מפנים את הטסיות לטחול‪.‬‬ ‫אנחנו מבדילים בין ‪ ITP‬שהוא אידיופתי ראשוני (‪ )61%‬שאת סיבתו אנחנו לא יודעים‪ ,‬לבין ‪ITP‬‬ ‫שהוא שניוני קרי הוא חלק ממחלה סיסטמית אחרת (‪.)41%‬‬ ‫מחלות אפשריות באסוציאציה ל‪ ITP-‬שניוני‪:‬‬ ‫‪ ‬מחלת ה‪ SLE-‬בעיקר בחולות אפילו לפני שאבחנו את ה‪ .SLE-‬פעמים רבות התרומבוציטופניה‬ ‫על רקע אימוני היא ההתחלה ובהמשך מצטברים מספיק סימנים לאבחנת לופוס‪.‬‬ ‫‪ ‬לצד מחלות אוטואימוניות אחרות (‪ Myestenia Gravis ,Hyperthyroidism‬וכו')‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות לימפופרוליפרטיביות שונות כמו ‪ Hodgkin disease ,CLL‬וכו'‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהומים ויראליים (‪ HIV, CMV‬וכו')‪.‬‬ ‫‪ ‬הריון ‪ -‬ה‪ ITP-‬מופיע ב‪ 2-‬מתוך ‪ 0111‬הריונות‪ .‬זו שכיחות יחסית גבוהה‪ .‬כמובן כאן‬ ‫ההתייחסות שונה ומורכבת יותר‪.‬‬ ‫ההסתמנות של ה‪ ITP-‬היא על פי החומרה של ה‪:Thrombocytopenia-‬‬ ‫א‪ .‬ספירה מעל ‪ – 51,111‬אסימפטומטי לרוב‪ ,‬והגילוי הוא גילוי מקרי ואחריו מתחיל בירור‪.‬‬ ‫ב‪ .‬ספירה בין ‪ – 31,111-51,111‬תלונות על ‪( Easy bruising‬כל חבלה קטנה גורמת ל‪-‬‬ ‫‪ ,Hematoma‬אפילו בצחצוח שיניים או מקומות לחץ) בחודשים האחרונים (בהתחלה‬ ‫מתעלמים‪ ,‬ורק כעבור זמן מגיעים לרופא)‪.‬‬ ‫ג‪ .‬ספירה בין ‪ - 5111-21,111‬תלונות על פטכיות‪ ,Purpura ,‬דימומים תת עוריים‪ ,‬אכימוזות‪,‬‬ ‫קצת דימומים בריריות (אף ופה) וכד'‪ .‬כאן הסיפור הוא של כמה ימים‪.‬‬ ‫ד‪ .‬אם הספירה היא מתחת ל‪ 01,111-‬אזי הדימום שראינו בסעיף הקודם הוא הרבה יותר‬ ‫משמעותי – דמם עורי נרחב‪ ,‬דמם בריריות ולעיתים דמם גם באיברים פנימיים – החשש‬ ‫הגדול‪.‬‬ ‫אנמנזה ובדיקה‪:‬‬ ‫מרבית החולים הם בריאים חוץ מהנטייה לדמם ללא חום או סימנים של מחלת דמם קשה‪.‬‬ ‫לעיתים יש היסטוריה של מחלת חום אחרת שהקדימה את ה‪ ITP-‬כמה שבועות קודם לכן‪.‬‬ ‫במקרה כזה נחשוד באטיולוגיה ויראלית ל‪.ITP -‬‬ ‫גם בבדיקה יש סימני דמם בלבד‪ .‬כמו כן‪ ,‬אם מוצאים במקביל ‪ ,Lymphadenopathy‬הגדלת‬ ‫טחול‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬אנמנזה של הזעות וסימנים סיסטמיים אחרים וכד'‪ ,‬צריך לחשוב על‬ ‫אטיולוגיה אחרת‪ .‬אולם כאמור ב‪ ITP-‬ראשוני לא מוצאים כלום חוץ מהדמם (כלומר האבחנה‬ ‫נעשית על דרך השלילה של גורמים אחרים שאנו מחפשים)‪.‬‬ ‫במעבדה מוצאים‪:‬‬ ‫א‪ .‬בספירת דם ‪ Thrombocytopenia‬בלבד (לא אנמיה‪ ,‬לא לויקופניה וכד')‪.‬‬ ‫ב‪ .‬תפקודי הקרישה תקינים‪.‬‬ ‫ג‪ .‬במשטח הפריפרי רואים מצד אחד מיעוט טסיות‪ ,‬אך הטסיות הן גדולות (כי מח עצם עובד‬ ‫במרץ להוציא טסיות ואז הן יוצאות צעירות יותר‪ ,‬גדולות יותר והרבה פעמים מתפקדות טוב‬ ‫יותר)‪ .‬שאר השורות נראות תקינות לחלוטין‪.‬‬ ‫ד‪ .‬בבדיקת מח עצם נראה ביטוי לפעילות מוגברת ‪ -‬ריבוי של מגה‪-‬קריוציטים‪ .‬זה סימן למוח‬ ‫עצם תקין שמנסה להתגבר על החסר‪ .‬שורות לבנות ואדומות נראות תקינות‪ .‬בהמשך נזכיר‬ ‫מתי נבדוק את מוח העצם‪.‬‬ ‫בדם פריפרי לא רואים טסיות רגילות אלא טסיות מעטות‬ ‫גדולות (רואים בשדה רק אחת ולא ‪ 01‬כמו בד"כ בהגדלה‬ ‫גדולה)‪ .‬במח עצם רואים את המגה‪-‬קריוציטים המרובים‪.‬‬

‫‪111‬‬

‫הטיפול הוא בעיקר לשם מניעה של דימום באיברים פנימיים‪ ,‬שיכול לסכן חיים‪ .‬ולכן היעד‬ ‫הטיפולי הוא לא ספירת טסיות תקינה (‪ 211,111‬טסיות)‪ ,‬אלא ספירת טסיות המוסטטית (קרי‬ ‫ספירה שבה החולה ללא נטייה משמעותית לדמם)‪ .‬כמו כן השאיפה היא לטיפול מינימאלי עם‬ ‫כמה שפחות תופעות לוואי‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬למי שיש ספירה מעל ל‪ 31-‬אלף‪ ,‬בלי נטייה לדמם או גורמי סיכון לדמם (כגון כיב פעיל‬ ‫בקיבה‪ ,‬גידול במוח) ‪ -‬למעשה אין סיבה לטפל בו כיוון שאחרת אנו מגדילים את הסיכוי לתופעות‬ ‫לוואי‪ .‬בחולה עם גורמי הסיכון הנ"ל לא נסתפק ב‪ 31,111 -‬ונטפל באופן אגרסיבי יותר‪.‬‬ ‫למעשה בטיפול יש שלושה קווים‪ ,‬שמתקדמים בהם בהדרגה‪:‬‬ ‫‪ ‬קו ראשון ‪ -‬מתן סטרואידים או ‪( IVIG‬אימונוגלובולינים לוריד)‪.‬‬ ‫‪ ‬קו שני ‪ -‬כריתת טחול‪.‬‬ ‫‪ ‬קו אחרון ‪ -‬תרופות מדכאות חיסון (‪ ,MabThera‬דנזול)‪.‬‬ ‫מבחינת הקו הראשון‪:‬‬ ‫נותנים פרדניזון (‪ 0-2‬מיליגרם לקילו ליום) כאשר יש שלוש‬ ‫קבוצות של תגובות לטיפול‪:‬‬ ‫א‪ .‬ישנם ‪ 01%‬של חולים שלא מגיבים בכלל‪.‬‬ ‫ב‪ 81% .‬מגיבים אבל ביום שנוריד את התרופה‪,‬‬ ‫התרומבוציטופניה תחזור (‪ )relapse‬ולכן הם נשארים‬ ‫תלויים בסטרואידים‪ .‬לא אוהבים לתת סטרואידים לאורך‬ ‫זמן בגלל תופעות לוואי‪ ,‬ולכן צריך להתמודד עם המצב‬ ‫ולחשוב מה עושים‪.‬‬ ‫ג‪ 01% .‬מגיבים היטב לטיפול ומגיעים לרמסיה‪.‬‬ ‫טיפול קו ראשון נוסף הוא ה‪ IVIG-‬הוא נוגדן ‪ ,γ–globulin‬שניתן לתת אותו אחת ל‪ 3-‬שבועות‪.‬‬ ‫‪ 51%‬מהחולים מגיבים בעליה מהירה בטסיות הדם (מעל ‪ .)51,111‬מדובר בנוגדן שמתחרה על‬ ‫הקשירה ל ‪ .Fc receptor -‬כלומר‪ ,‬הוא נוגדן שתופס אתרים על המאקרופאגים וכך מונע את פינוי‬ ‫הטסיות‪ .‬ברור שזה לא ריפוי אמיתי‪ ,‬אך זה גורם לטסיות לעלות וכך זה מאפשר להרוויח זמן‪.‬‬ ‫תופעות הלוואי העיקריות הם מננגיטיס אספטי‪ ,‬כאבי ראש (לא שכיח)‪ .‬הבעיה שזו תרופה יקרה‬ ‫מאוד והיא ניתנת רק בבתי חולים וגם זה במקרי חירום‪.‬‬ ‫‪( Anti D‬צורה מקבילה ל‪ )IVIG-‬הוא גם אימונוגלובולין‪ ,‬שנותנים לחולים שהם ‪ ,Rh+‬ואז הוא‬ ‫מתיישב על הכדוריות של החולים ומעסיק את המאקרופאגים בלהרוס את ה‪ RBCs-‬של החולים‪.‬‬ ‫יש הרבה יותר כדוריות מטסיות‪ ,‬ולכן ההמוליזה היא מחיר נסבל‪ .‬תופעת הלוואי העיקרית היא‬ ‫כמובן המוליזה ובנוסף הוא יקר‪.‬‬ ‫צריך לקחת בחשבון שתרופות אלו (הנוגדנים) לא גורמות לריפוי במבוגרים‪ ,‬אלא להפוגה זמנית‪.‬‬ ‫ולכן ההתוויות לתת את התרופה הן‪:‬‬ ‫א‪ .‬במצבי חירום (דימום שלא מצליחים להתגבר עליו)‪.‬‬ ‫ב‪ .‬כשצריך להכין את החולה לפרוצדורה ניתוחית‪.‬‬ ‫ג‪ .‬לנשים בהריון שאסור לתת להן תרופות טרטוגניות אפשר לתת את התרופה עד לאחר הלידה‬ ‫אך יש להביא אותן ללידה עם ספירה תקינה‪.‬‬ ‫ד‪ .‬אם לחולה נותנים תרופה אחרת שלוקח לה הרבה זמן עד שהיא משפיעה‪ ,‬אזי בינתיים אפשר‬ ‫לתת לו נוגדנים‪.‬‬ ‫בשלב הבא (אם הטיפול הראשון לא עוזר) כורתים את הטחול (‪:)Splenectomy‬‬ ‫זהו טיפול הבחירה למבוגרים עם ‪ ITP‬שעמידים או תלויים בסטרואידים‪.‬‬ ‫בטיפול זה‪ 85% ,‬יגיבו טוב ויגיעו לרמת טסיות קבועה המוסטטית‪ ,‬אבל מתוכם ‪ 51%‬יעברו‬ ‫הישנות ב‪ 5-01 -‬שנים הבאות‪.‬‬ ‫היתרון הגדול הוא שהסיכון הניתוחי מאוד נמוך‪ ,‬וכיום ניתן לעשות זאת בגישה לפרוסקופית‬ ‫שההחלמה ממנה היא קלה‪ .‬הרבה פעמים נותנים ‪ IVIG‬כהכנה לכריתה‪ ,‬כי אי אפשר להיכנס‬ ‫לכריתת טחול עם טסיות נמוכות מדי‪.‬‬ ‫‪111‬‬

‫הסיבוך העיקרי של ה‪ Splenectomy-‬הוא העמדת החולה בסכנה ל‪ ,Sepsis-‬מאחר שלטחול‬ ‫תפקיד במערכת החיסון‪.‬‬ ‫הכנה לכריתת הטחול‪:‬‬ ‫א‪ .‬נותנים לחולה ‪ IVIG‬לקראת הניתוח כדי לעלות את הטסיות‪ .‬צריך מינום של ‪ 011,111‬טסיות‬ ‫לרוב‪.‬‬ ‫ב‪ .‬לרוב אין צורך במתן טסיות‪.‬‬ ‫ג‪ .‬מחסנים את החולים נגד החיידקים הנפוצים ביותר שגורמים לספסיס בחולים אלו‬ ‫(פנאומקוק‪ ,‬מנינגוקוק ו‪ .Hemophilus B -‬שיש כלים להתמודד איתם והם עלולים לסכן‬ ‫חיים)‪.‬‬ ‫מודיעים לחולה שמאותו זמן ועד סוף חייו בכל מקרה של חום עליו להגיע לרופא ולקבל‬ ‫אנטיביוטיקה‪.‬‬ ‫אם הכריתה גם כן לא משפרת את המצב (או שיש ‪ ,)relapse‬יש כמה אפשרויות טיפוליות‪:‬‬ ‫א‪ .‬לחלק מהחולים שהוצאנו את הטחול מתברר שיש טחולון (שייר טחולי שנמצא לעיתים‬ ‫במקום אחר בגוף‪ ,‬למשל פיזור בבטן של רקמת טחול בעקבות ניתוח הכריתה)‪ ,‬ולכן לעיתים‬ ‫צריך להוציא אותו כירורגית‪ .‬הרבה פעמים הטחולון בא לידי ביטוי רק לאחר מספר שנים‬ ‫ולכן אם לחולים שהגיבו טוב לכריתה חוזר פתאום ה‪ ITP-‬אזי הגיוני לחפש את הטחולון ב‪-‬‬ ‫‪.CT‬‬ ‫ב‪ .‬תרופת ה‪ - Danazole-‬זהו אנדרוגן מוחלש שנותנים במשך חצי שנה אולם אחוז התגובה אליו‬ ‫הוא ‪ .21-41%‬יש לו כמה מנגנונים בהם הוא גם מעכב את סילוק הטסיות ע"י המאקרופאגים‬ ‫וגם מדכא את ייצור הנוגדנים‪.‬‬ ‫הבעיה היא שיש לו תופעות לוואי רבות – מעלה כולסטרול‪ ,‬מוסקולוניזציה (בעיה בנשים)‪,‬‬ ‫שינוי במחזור‪ ,‬במצבי רוח‪ ,‬פגיעה כבדית וכו'‪ .‬צריך לעקוב אחר החולים מחשש לממאירות‬ ‫כבדית‪ .‬משתדלים להשתמש בזה פחות‪.‬‬ ‫ג‪ .‬טיפולים מדכאי חיסון (כמו ‪ ,azathioprine‬ציקלופוספאמיד) באים בחשבון בשלבים‬ ‫המתקדמים‪.‬‬ ‫ד‪ .‬תרופה אופנתית עכשיו היא ה‪ )MabThera( Rituximab-‬שהוא נוגדן כימרי כנגד ‪CD20‬‬ ‫שמדכא את תאי ה‪ B-‬כך שיש פחות ייצור של נוגדנים‪ .‬הטיפול הזה יעיל במיוחד כנגד ‪ITP‬‬ ‫שניוני (למשל למחלות לימפופרוליפרטיביות‪ ,‬שהתרופה היא גם חלק מהטיפול בהן)‪ .‬אבל גם‬ ‫זו תרופה יקרה מאוד‪ .‬יש תגובות יפות‪ ,‬אך הן איטיות‪ .‬זה פעמים רבות הקו אחרי כריתת‬ ‫טחול‪.‬‬ ‫ב‪ ITP-‬ישנם מצבי חירום אבל הם נדירים (כי הטסיות הן גדולות ומתפקדות)‪ .‬מצבי החירום הם‬ ‫בעיקר דימומים במקומות שונים בגוף (דמם פנימי‪ ,‬דמם במוח וכו') שגורמים לחוסר יציבות‪.‬‬ ‫הטיפול במצבי חירום יכול לכלול‪:‬‬ ‫א‪ .‬סילוק של גורמי סיכון לדמם (הפסקת תרופות כמו אספירין‪ ,‬קומאדין וכו')‪.‬‬ ‫ב‪ .‬שליטה בלחץ הדם‪ .‬כדי להוריד את הסיוכן לדימום מוחי‪.‬‬ ‫ג‪ .‬בדימום מסכן חיים ‪ -‬מתן טסיות‪ .‬הן ייהרסו מיד ולכן זה לא מאוד יעזור‪ ,‬אך במצב חירום‪...‬‬ ‫ד‪ .‬מטילפרדניזון במינון גבוה בהרבה ממש שניתן קודם‪.‬‬ ‫ה‪ .‬מתן ‪.IVIG‬‬ ‫ו‪ .‬מתן תרופות אנטי פיברינוליטיות (‪.)Hexcapron‬‬ ‫ז‪ .‬כריתת טחול דחופה (מאוד נדיר)‪.‬‬ ‫‪ ITP‬בילדים היא מחלה חריפה‪ ,‬אך ‪( self-limited‬המנגנון הוא אותו דבר כמו במבוגרים)‪ .‬חשוב‬ ‫הטיפול עד שזה עובר‪ ,‬בעיקר למנוע דימום במוח (המחלה בדר"כ מתבטאת בסמוך לזיהום ויראלי‬ ‫כלשהו‪ .‬רוב הילדים מבריאים לבד תוך חודשיים כך שנדיר שיש מעבר למצב כרוני‪.‬‬ ‫אולם בכל זאת יכול להיות מעבר למחלה כרונית וזה יקרה יותר‪:‬‬ ‫‪ ‬אצל בני עשרה‪.‬‬ ‫‪ ‬אצל ילדים שחולים במחלות אוטואימוניות נוספות‪.‬‬ ‫‪112‬‬

‫גם כאן מטרת הטיפול היא מניעת דמם מסכן חיים (בילדים יש יותר סיכון לדמם תוך מוחי)‪.‬‬ ‫אולם בילדים נותנים ‪ IVIG‬קודם לסטרואידים‪ ,‬כי הם מבריאים לבד‪ ,‬ולכן אנו רוצים רק לעזור‬ ‫להם להתמודד עם הבעיה הזמנית (עד שזה יפסיק לעבוד הילד יבריא)‪ .‬גם כאן ההתוויה לטיפול‬ ‫היא טסיות מתחת ל‪.21,111 -‬‬ ‫סטרואידים רק במקרים הכרוניים‪.‬‬ ‫‪:Drug induced Thrombocytopenia‬‬ ‫יש שלל תרופות שיכולות לגרום לזה‪ .‬המנגנונים כוללים‪:‬‬ ‫א‪ .‬דיכוי ישיר של מח העצם (מנגנון שהוא ‪.)Dose dependent‬‬ ‫ב‪ .‬מנגנונים שונים של קומפלקסיים אימוניים ונוגדנים נגד הטסיות (כמו ‪ ITP‬במנגנון תרופתי)‪.‬‬ ‫ג‪( HIT .‬שנדבר עליו בנפרד)‪.‬‬ ‫בגלל התופעה הזו כאשר חולה מגיע עם תרומבוציטופניה חשוב לקחת היסטוריה תרופתית‬ ‫מדויקת‪ .‬יש לזכור גם טיפולים הומיאופטיים‪ ,‬תה צמחים ועוד (דברים שהחולה עלול לא לחשוב‬ ‫עליהם כתרופות)‪ .‬פעמים רבות מספיק להפסיק את התרופה הרלבנטית והחולה יבריא‪.‬‬ ‫‪:)Heparin Induced Thrombocytopenia( HIT‬‬ ‫זוהי תרומבוציטופניה הנגרמת תחת טיפול בהפרין (הפרין רגיל או ‪Low molecular weight‬‬ ‫‪ ,)heparin‬כאשר במקביל יש לחולה נטייה ליצירת קרישים‪.‬‬ ‫השכיחות ‪ 0-5% -‬מהחולים שמקבלים הפרין‪.‬‬ ‫מבחינת הפתוגנזה‪( :‬לא צריך לזכור את שקף הציור)‬ ‫על הטסית יש חלבון שנקרא ‪ PF4‬שטעון חיובית‪,‬‬ ‫ובנוכחות הפרין (שטעון שלילי) הם נקשרים זה לזה‬ ‫ונוצר נוגדן ‪ IgG‬כנגד הקומפלקס הזה‪ .‬כאשר הנוגדן‬ ‫נקשר לקומפלקס הוא נקשר לרצפטור ‪ Fc‬שעל הטסית‪.‬‬ ‫זה גורם לכך‪:‬‬ ‫א‪ .‬שהטסית הזאת (הקומפלקס הזה) מפונה על ידי‬ ‫המאקרופאגים ויוצר תרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬ה‪ Fc receptor-‬גורם לשפעול של טסיות ‪‬‬ ‫הפרשת חלקיקים תרומבוגנים ‪ ‬תרומבוזיס‪.‬‬ ‫כך שנוצר לנו מצב מיוחד שבו יש תרומבוציטופניה עם‬ ‫תרומבוזיס (חשוב לדעת שהתרומבוזיס הוא זה‬ ‫שמפחיד אותנו)‪.‬‬ ‫כך שאנו צריכים לבחור ולאזן בין התרומבוציטופניה לתרומבוזיס ולהחליט מה יותר דורש טיפול‪.‬‬ ‫האבחנה היא‪:‬‬ ‫א‪ .‬על פי הקונסטלציה הקלינית ‪ -‬חולה שמקבל הפרין ומפתח תרומבוציטופניה וקריש‪.‬‬ ‫ב‪ .‬ישנם נוגדני ‪ HIT‬שניתנים לזיהוי‪ ,‬אבל הבדיקה היא רגישה (מעט ‪ )FN‬ולא ספציפית (יש‬ ‫הרבה ‪.)false positive‬‬ ‫הטיפול כולל‪:‬‬ ‫א‪ .‬הפסקת הפרין באופן מיידי‪ ,‬כולל שטיפת ‪ lines‬בהפרין‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אחר כך צריך לטפל בקרישיות היתר‪ ,‬ולכן נותנים נוגדי קרישה שכוללים בין היתר‪:‬‬ ‫‪ ‬מעכבים ישירים של תרומבין‪.‬‬ ‫‪ ‬מעכבים של פקטור ‪ X‬משופעל‪.‬‬ ‫‪ ‬בשלב מאוחר אפשר לעבור לטיפול בוורפרין וכו'‪.‬‬ ‫קשה למנוע ‪ ,HIT‬אבל צריך לתפוס את זה בזמן‪ .‬לשם כך צריך לעקוב אחר ספירת הטסיות‬ ‫במיוחד בשבועיים הראשונים לאחר התחלת מתן ההפרין‪ .‬חשוב לחשוב על האפשרות הזו‪ .‬הרבה‬ ‫פעמים משחררים חולים הביתה עם קלקסן בעקבות ‪ ,DVT‬אך יש לעקוב בספירות ואז להפסיק‬ ‫את הטיפול אם עולה חשש‪.‬‬ ‫‪113‬‬

‫נעבור למנגנון הלא אימוני‪ ,‬ונדבר על ה‪:)Thrombotic Microangiopathies( TMA-‬‬ ‫מדובר על קבוצת סינדרומים קליניים שכוללים בתוכם‪:‬‬ ‫‪ .0‬אנמיה המוליטית מיקרואנגיופאתית – הכדוריות מנסות לעבור בכלי דם קטנים ופגועים‬ ‫ונהרסים שם‪.‬‬ ‫‪ .2‬תרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫‪ .3‬קרישים מיקרו ווסקולארים‪.‬‬ ‫הסינדרומים הם‪:‬‬ ‫‪ .)Hemolytic Uremic Syndrome( HUS .0‬מחלת ילדים‪.‬‬ ‫‪ .)Thrombotic Thrombocytopenic Purpura( TTP .2‬בד"כ המחלה היא נרכשת אך היא‬ ‫יכולה גם להיות מולדת (נדיר)‪ .‬מרבית המקרים הם אידיאופתיים‪.‬‬ ‫‪[ )Disseminated Intravascular Coagulation( DIC .3‬שדיברנו עליו בשיעור אחר]‪.‬‬ ‫נתחיל עם ‪:TTP‬‬ ‫השכיחות היא כ‪ 4-‬חולים למיליון לשנה‪ .‬יותר שכיח בנשים בעיקר בעשור הרביעי בחיים‪ .‬הגיל‬ ‫הממוצע ‪ .41‬האבחנה היא מאוד חשובה כי התמותה היא ‪ 100%‬ללא טיפול‪.‬‬ ‫ההסתמנות כוללת ‪ 5‬מרכיבים קלאסיים (פנטדה)‪:‬‬ ‫‪ .0‬אנמיה המוליטית מיקרואנגיופטית ‪ -‬שבירה של כדוריות אדומות‬ ‫במיקרוסירקולציה כאשר במשטח הפריפרי רואים שברי תאים (הנקראים‬ ‫שיסטוציטים)‪ .‬כמו כן רואים תאים אדומים מגורענים בגלל האריתרופואזה‬ ‫המוגברת במוח העצם‪.‬‬ ‫יש ‪ LDH‬מוגבר (ביטוי להמוליזה ולנזק האיסכמי של הרקמות בגלל הקרישים‬ ‫שנוצרים)‪ Direct Coomb's test[ .‬שלילי (אבחנה מבדלת מ‪.])AIHA-‬‬ ‫‪ .2‬תרומבוציטופניה ‪ -‬גורם לנטייה לדמם‪ ,‬אבל תפקודי הקרישה תקינים‪ .‬אם תפקודי הקרישה‬ ‫אינם תקינים‪ ,‬בקונסטלציה כזו יש לחשוב למשל על ‪.DIC‬‬ ‫‪ .3‬תסמין מרכזי ב‪ TTP-‬הוא הפגיעה הנוירולוגית שמבוטאת בדרגות חומרה שונות (מבלבול‬ ‫וסחרחורת ועד לפרכוסים או ‪ ,)COMA‬עקב יצירה של קרישים ודימומים בכלי הדם הקטנים‬ ‫במוח‪ .‬בגלל יצירה ופירוק של קרישים ההסתמנות עלולה לבוא וללכת [פלוקטואציות]‪.‬‬ ‫‪ .4‬ישנה גם מעורבות כלייתית ‪ -‬המטוריה‪ ,‬פרוטאינוריה ואפילו אי ספיקת כליות שמצריכה‬ ‫דיאליזה‪.‬‬ ‫‪ .5‬חום‬ ‫לא כל חמשת התסמינים מופיעים בכל החולים‪ .‬רק ב‪ 41% -‬מהחולים‬ ‫מופיעים כל ‪ 5‬המרכיבים‪ .‬בכל החולים מופיעים התרומבוציטופניה‬ ‫וההמוליזה המיקרואנגיופטית‪.‬‬

‫מבחינת הפתוגנזה ‪ -‬ה‪( vWF‬חלבון שגורם לאגרגציה של טסיות‬ ‫ומייצב את פקטור ‪ )VIII‬בנוי ממולטימרים וככל שהוא גדול יותר הוא גורם ליותר אגרגציה של‬ ‫טסיות‪ .‬מצד שני תפקידו של האנזים ‪ ADAMTS13‬הוא לחתוך את המולטימרים וכך לבקר את‬ ‫האגרגציה‪ .‬כאשר יש חוסר‪/‬עיכוב של האנזים מסיבה כלשהי (מולד או נרכש)‪ ,‬נוצרים מולטימרים‬ ‫גדולים של ‪ ,vWF‬ואז יש יצירת קרישים מוגברת עם נזק איסכמי לרקמות‪.‬‬ ‫ב‪ TTP-‬מולד יש מוטציה בכרומוזום ‪ 6‬וחסר באנזים‪ .‬ב‪ TTP -‬האידיופתי השכיח נוצרים נוגדים‬ ‫המעכבים את פעילות האנזים‪ ,‬וכך נוצרים מולטימרים גדולים של ‪ ← vWF‬אגרגציה משמעותית‬ ‫של טסיות ← יצירת קרישים ללא בקרה וגם נזק איסכמי לכדוריות (תמונה בשקף ‪.)50‬‬

‫‪114‬‬

‫הטיפול ב‪ TTP-‬הוא החלפה של הפלזמה (פלזמה‪-‬פרזיס)‪ ,‬צעד אשר‪:‬‬ ‫‪ .0‬מסלק את הנוגדן שמעכב את האנזים‪.‬‬ ‫‪ .2‬בנוסף‪ ,‬זה נותן אפשרות לאנזים חדש לפעול‪.‬‬ ‫לפעמים‪ ,‬כאשר ה‪ TTP-‬לא קשה אפשר רק לתת פלזמה (ולא החלפה)‪ ,‬כי אז נותנים מספיק אנזים‬ ‫כדי להתגבר על החסר‪ .‬לרוב צריך להחליף את הפלזמה‪.‬‬ ‫את החלפת הפלזמה עושים פעם או פעמיים ביום ועוקבים אחרי הקליניקה‪.‬‬ ‫מבחינה קלינית אנו מצפים לראות שיפור נוירולוגי (לעיתים תוך כמה שעות) אם האבחון נעשה‬ ‫בזמן‪.‬‬ ‫מבחינה מעבדתית אנו מצפים לראות‪:‬‬ ‫‪ .0‬ירידה ב‪ LDH-‬תוך ‪ 3‬ימים‪.‬‬ ‫‪ .2‬התחלה של עליה בטסיות תוך חמישה ימים בגלל ירידה ב‪.consumption -‬‬ ‫‪ .3‬הפגיעה הכלייתית היא האחרונה שמשתפרת (ולעיתים היא לא מצליחה להשתקם)‪.‬‬ ‫מטפלים בהחלפת הפלזמה פעם ואפילו פעמיים ביום עד שהמעבדה תקינה במשך שלושה ימים‬ ‫ברציפות והסימפטומים הנוירולוגים נפסקים‪.‬‬ ‫אסור לתת טסיות ב‪ TTP-‬כי זה מחמיר את התרומבוזיס‪.‬‬ ‫עם טיפול‪ 00% ,‬מחלימים תוך ‪ 2‬שבועות (כזכור‪ ,‬בלי טיפול ‪ 011%‬תמותה)‪ .‬ל‪ 31%-‬מהחולים יש‬ ‫סיכון להישנות תוך חודשים או שנים‪.‬‬ ‫לעיתים קרובות צריך לתת טיפולים נלווים‪:‬‬ ‫א‪ .‬חומצה פולית (כי יש להם אנמיה המוליטית והם צריכים ליצור כדוריות חדשות)‪.‬‬ ‫ב‪ .‬נוגדי טסיות (אספירין‪ ,‬כאשר הטסיות עולות מעל ‪ )51,111‬בגלל הקרישים שנוצרים‪ .‬זה השלב‬ ‫בו התרומבוזיס מפחיד יותר מהתרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫ג‪ .‬סטרואידים (לא ממש הוכח שעוזר)‪.‬‬ ‫ד‪ .‬כריתת טחול (מאוד נדיר)‪.‬‬ ‫על הבא לא דיברנו‪:‬‬ ‫‪:)Hemolytic Uremic Syndrome( HUS‬‬ ‫זוהי מחלת ילדים‪ ,‬שדומה מאוד ל‪ .TTP-‬השכיחות הגדולה היא בילדים מתחת לגיל חמש עם‬ ‫זיהום של ‪ E.Coli‬שגורם לשלשול ולהפרשה של טוקסין שגורם גם לנזק אנדותליאלי וגם לשפעול‬ ‫טסיות ‪ ‬וכך נוצרים קרישים בכלי דם קטנים‪.‬‬ ‫בהתחלה זה מתחיל כבעיה במעי (כאבי בטן‪ ,‬שלשולים וכו') ‪ ‬לאחר מכן יש יצירה של קרישים‬ ‫בכלי הדם הקטנים של המעי ‪ ‬איסכמיה במעי ושלשול דמי‪.‬‬ ‫בתסמונת הזו הנזק הכלייתי מאוד בולט‪ .‬ב‪ 51%-‬מהילדים צריך לעשות דיאליזה‪.‬‬ ‫התרומבוציטופניה והאנמיה ההמוליטית פחות חמורים מ‪.TTP-‬‬ ‫אצל ילדים המחלה היא ‪ Self limiting‬עם תמותה נמוכה‪ ,‬ולכן בדר"כ לא נותנים טיפול מיוחד‬ ‫מעבר לתמיכה (לא עושים החלפת או מתן פלזמה ולא נותנים נוגדי קרישה או טסיות)‪.‬‬

‫‪115‬‬

‫לסיכום‪ ,‬גישה לחולה עם תרומבוציטופניה‬ ‫קודם צריך לשלול ‪( Pseudo-thrombocytopenia‬על ידי אנמנזה‪ ,‬משטח הדם הפריפרי וספירה‬ ‫במבחנות אחרות)‪ .‬אם אכן יש נטייה לדמם‪ ,‬שואלים אם יש או אין שברי תאים במשטח היקפי‪.‬‬ ‫אם יש שברי תאים‪ ,‬ותפקודי הקרישה תקינים‪ ,‬אנו מדברים על ‪( TTP‬האבחנה המסוכנת ביותר‬ ‫בתרומבוציטופניה) או ‪ .HUS‬אם תפקודי הקרישה מופרעים‪ ,‬מדובר ב‪( DIC‬שלא דיברנו עליו)‪.‬‬ ‫אם אין שברי תאים אז יש מספר אבחנות שבאות בחשבון‪:‬‬ ‫א‪ .‬בנוכחות של המוגלובין תקין‪ ,‬ספירה לבנה תקינה (שאר השורות תקינות) וטסיות גדולות‬ ‫במשטח‪ ,‬מדובר על ‪ .ITP‬בחולים מבוגרים (מעגל גיל ‪ )51‬יש לשקול בדיקת מח עצם לחיזוק‬ ‫האבחנה‪ ,‬כי לפעמים תרומבוציטופניה זו רק התחלה של מחלות אחרות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אם ישנה גם לויקופניה‪ ,‬אנמיה וה‪ MCV-‬גבוה‪ ,‬צריך לחשוב על חסר תזונתי או ‪.MDS‬‬ ‫ג‪ .‬אם יש בבדיקה ‪( Hypersplenism‬בייחוד כשיש ספלנומגאלי) צריך לחפש עוד סיבה‬ ‫לתרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫ד‪ .‬יכול להיות שמדובר בכלל על לוקמיה שתופסת את מח העצם‪.‬‬

‫מחלות דמם תורשתיות – ד"ר י‪ .‬קליש‬ ‫מחלות דמם תורשתיות מתחלקות ל‪:2-‬‬ ‫‪ .0‬הפרעות המוסטזיס ראשוניות ‪ -‬מבטאות הפרעות בכמות או בתפקוד הטסיות או‬ ‫בחלבונים שמקשרים אותן זו לזו או‬ ‫לדופן‪ .‬מתבטאות בד"כ בדימום בריריות‪.‬‬ ‫‪ .2‬הפרעות קרישה (קואגולופתיות) ‪-‬‬ ‫חוסרים או אי‪-‬תפקוד של חלבוני קרישה‪.‬‬ ‫מתבטאות לרוב בדימום למפרקים‬ ‫ולרקמות רכות‪.‬‬ ‫הפרעות המוסטזיס ראשוניות‬ ‫הדגמת מורכבות המע' הראשונית‪ .‬רואים ייצוג של‬ ‫המסלולים השונים של שפעול הטסיות‪ ,‬עם ‪GPIb‬‬ ‫בתור השלב הראשון‪ .‬כמס' התחנות והחלבונים‬ ‫כאן כך מס' המחלות‪.‬‬ ‫בתחנות שונות בתפקוד הטסית יש הפרעות שונות‪:‬‬ ‫‪ ‬חסר ‪ – gp IIb/IIIa‬תרומבסתניה על שם גלנצמן‬ ‫(‪.)GT‬‬ ‫‪ ‬אפיברינוגנמיה – חוסר פיברינוגן‪ ,‬משפיעה‬ ‫כמובן גם על יצירת קריש הפיברין‪ ,‬כלומר‪:‬‬ ‫משתפת את שתי הקבוצות‪.‬‬ ‫‪116‬‬

‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬

‫הפרעת אדהזיה נוספת – חוסר או הפרעת תפקוד ב‪ ,VWF-‬המתווך קישור טסיות בתנאי‬ ‫זרימה‪ .‬חוסר מתבטא במחלת ‪ ,VW‬שהיא מחלה שכיחה‪ .‬חסר בקולטן ‪ GPIb‬הוא מחלה‬ ‫נדירה מאוד‪.Bernard Soulier synd. :‬‬ ‫יכולות להיות הפרעות תפקוד בכל אחד מהגורמים המשפעלים טסיות‪ :‬קולטנים לאפינפרין‪,‬‬ ‫‪ ,ADP‬קולגן‪ ,‬תרומבוקסן‪.‬‬ ‫הטסיות המשופעלות מהוות תשתית טעונה שלילית להפעלת קולטני קרישה‪ ,‬וגם בשלב זה של‬ ‫הפליפ פלופ של חשיפת הפוספוליפידים הטעונים שלילית יש תקלות‪.‬‬ ‫יש הפרעות גם ביכולת הטסיות לשחרר את תוצרי הגרנולות שלהן (הפרעות הפרשה)‪.‬‬ ‫ויש גם הפרעות אגירה – הפרעות במרכיבים הנאגרים בגרנולות הללו‪.‬‬

‫‪Von Willebrand's Disease‬‬ ‫התגלתה כתוצאה מפרשיית אהבים מפורסמת‪ .‬ד"ר ‪ VW‬ביקר עם אהובתו המורה באחד מאלפי‬ ‫האיים של פינלנד‪ ,‬ובאוכלוסיית תלמידיה (ילדי הסביבה) הוא גילה נטייה לדמם שהוא אפיין‬ ‫אותה וכינה אותה פסאודו‪-‬המופיליה‪ ,‬אך היא זכתה בסופו של דבר לשמו‪.‬‬ ‫שכיחות המחלה גבוהה יחסית‪ ,1/1000 :‬ואולי אפילו ‪( 1/100‬הרבה יותר שכיח מהמופיליה)‪ .‬זו‬ ‫מחלת הדמם הגנטית השכיחה ביותר‪ .‬הסיבה שלא נראה אותה כל כך ביומיום היא שבמרבית‬ ‫החולים הביטוי הקליני קל ביותר (חולים מגיעים לפעמים לאבחון רק עקב טראומה או ניתוח‬ ‫למשל)‪ ,‬ואפילו הקו בין מחלה לבין בריאות אינו חד כל כך‪ ,‬ויש קושי בהגדרה מי בריא ומי חולה‬ ‫כי יש הבדלים בכמות החלבון גם באוכלוסיה הכללית‪ .‬התורשה אוטוזומאלית על כרומוזום ‪,02‬‬ ‫דומיננטית בסוגים הקלים (‪ ,)0,2‬רציסיבית בסוג ‪ 3‬הקשה‪.‬‬ ‫הדמם השכיח הוא בעור ובריריות‪ ,‬ויש מגוון מופעים קליניים‪ ,‬קלים וקשים יותר‪ .‬אמנם אין‬ ‫דימום ספונטאני למפרקים או לרקמות עמוקות‪ ,‬אך במצב של ניתוח למשל עלול להיות דמם‬ ‫קשה‪.‬‬ ‫ההפרעה ב‪VWF-‬‬ ‫‪ VWF‬הוא חלבון שבנוי ממונומרים שעוברים מולטימריזציה‪ .‬הוא מתווך מספר פונקציות‪:‬‬ ‫‪ .0‬קישור בין הטסיות לסאב‪-‬אנדותל‬ ‫‪ .2‬נשיאת פקטור ‪ 8‬בפלסמה‬ ‫החלבון נוצר בתאי אנדותל ומופרש מהם קונסטיטוטיבית או שהוא נאגר בגופיפי ‪Weibel-Palade‬‬ ‫בתאי האנדותל עצמם ומשתחרר בעת סטרס‪.‬‬ ‫החלבון עובר מולטימריזציה‪ ,‬וכשמפרידים אותו על ג'ל‪ ,‬במקרה הרגיל מוצאים מונומרים‪,‬‬ ‫דימרים וכו' עד מולטימרים במשקלים של מיליון ויותר (המונומר שוקל ‪ 211‬קילודלטון)‪ .‬אפשר‬ ‫לראות במיק' שרשראות של טסיות שמחוברות לחלבון‪ ,‬זהו החלבון הגדול ביותר שקיים בגוף‪.‬‬ ‫המחלות השונות מתבטאות בייצוגים שונים של המולטימרים‪.‬‬ ‫‪ – Type 1‬מחלה ‪ AD‬בה לחולים יש חסר חלקי ב‪ vWF -‬עם הפרעת דמם בינונית‪-‬קלה‪ .‬כאן יש‬ ‫פיזור נורמלי של מולטימרים אך יש פשוט כמות פחותה‪ .‬אלו ‪ 35%‬מהחולים‪.‬‬ ‫‪ – Type 2‬יש חלבון אבל עם הפרעות תפקוד שונות (פגמים איכותיים ב‪.)vWF -‬‬ ‫‪ – Type 2A‬יש חלבון‪ ,‬אך יש לו מבנה תקול ולכן תהיה ירידה בעיקר במולטימרים הגדולים‪.‬‬ ‫יש ‪ 2A‬אחד שנובע מפעילות מוגברת של אנזים החיתוך‪ ,‬ואחד אחר שנובע רק מהפרעה‬ ‫במולטימריזציה‪ .‬כפי שאנו יודעים היום‪ ,‬המולטימרים הגדולים שעושים את עיקר העבודה‪,‬‬ ‫גם כנשאי פקטור ‪ VIII‬וגם כמתווכי קישור טסיות (הם יוצרים שרוכים ארוכים שניתן‬ ‫לראותם לפעמים אפילו במיקרוסקופ אור)‪.‬‬ ‫‪ – Type 2B‬תהיה אפיניות מוגברת לאתר הקישור ל‪ GPIb -‬גם בלי הפעלה‪ .‬יש חסר‬ ‫מולטימרים גדולים כי המוטציה גורמת לעלייה באפיניות החלבון לקולטן על גבי הטסיות‪,‬‬ ‫באופן שיש בזרם הדם התקשרות של ‪ VWF‬הנמצא במולטימרים גדולים מוטנטיים אל‬ ‫טסיות שלא עברו אדהזיה ושפעול ‪ ‬החלבון חסר בפלזמה ואינו מגיע לאתרים ששם הוא‬ ‫נדרש‪.‬‬ ‫‪ – Type 2N‬מבטא אפיניות מופחתת לפקטור ‪  .VIII‬הפקטור הזה אינו מיוצב‪ ,‬רמתו‬ ‫בפלזמה יורדת ל‪ 21%-‬בערך ‪ ‬הביטוי הקליני הוא למעשה סוג קל של המופיליה (כי הוא‬ ‫נובע מחסר פקטור ‪ N .)VIII‬ע"ש נורמנדי‪ ,‬שם הוא התגלה‪.‬‬ ‫‪117‬‬

‫‪ – Type 2M‬אין קישור טוב לטסיות אך המולטימרים הגדולים קיימים‪ .‬לא מאוד חשוב‪.‬‬ ‫‪– Type 3‬חוסר מוחלט של החלבון (קרוב לאפס)‪ .‬מתרחש רק בהומוזיגוטים למוטציה‪ .‬כאן יהיה‬ ‫חסר כמעט מוחלט של פקטור ‪( VIII‬פחות מ‪ ,)5% -‬וגם חסר בתפקוד החלבון – ולכן נטייה‬ ‫כפולה לדימום (הפרעת דמם קשה)‪.‬‬ ‫אמרנו שיש בעיה באבחון המחלה בגלל הווריאציה הרבה באוכ'‪.‬‬ ‫נתייחס ליחידה של ‪ 0‬בציר ‪ X‬כ‪ .011% -‬באוכלוסייה הכללית יש‬ ‫עקומה גאוסיאנית סביב הערך הזה שלא מופיעה בשקף‪ .‬אנשים‬ ‫עם חסר הטרוזיגוטי יהיו בעקומה עם הזזה שמאלה מהערך הזה‬ ‫(גם כאן לא מופיע בשקף)‪ .‬מסיבה שהיום מוכרת חלקית (ואולי זה‬ ‫קשור ל‪ ADAMTS13 -‬כי זה קורה גם עם אריתרוציטים)‪ ,‬אנשים‬ ‫עם סוג דם ‪ O‬נוטים לבטא רמות פעילות נמוכות יותר של ‪VWF‬‬ ‫ויש להם הזזה שמאלה של העקומה‪ .‬זה אומר שיש חפיפה גדולה‬ ‫בין אנשים עם סוג דם ‪ O‬בריאים לכאלה הטרוזיגוטים ל‪VWF -‬‬ ‫‪.type 1‬‬ ‫לכן אנשים עם סוג דם ‪ O‬וסוג קל יחסית של ‪ VWD‬יהיו נמוכים יותר בפעילות ויבטאו מחלה‬ ‫משמעותית יותר‪ .‬יש מדי כמה שנים ניסיונות לעשות קלסיפיקציה ולקבוע מהיכן זו מחלה ועד‬ ‫היכן זה בעצם וריאנט נורמלי‪.‬‬ ‫איך מאבחנים את המחלה?‬ ‫אפשר לבדוק פעילות ‪ VWF‬על ידי בדיקות אגרגציה‪ .‬טסיות של אדם‬ ‫נורמלי מגיבות לריסטוצטין (‪ – )ristocetin‬אגוניסט המשרה קישור טסיות‬ ‫על ידי ‪ VWF .VWF‬יודע לקשור טסיות בשני מקרים‪ :‬מהירות זרימה‬ ‫מוגברת או בנוכחות ריסטיוצטין‪ .‬סוגי המחלה הקשים‪ ,‬למשל ‪ 2A‬ו‪,3-‬‬ ‫אינם מגיבים בכלל לריסטוצטין‪ .‬ל‪ ,2B-‬בגלל האפיניות המוגברת‪ ,‬אופיינית‬ ‫דווקא תגובה גבוהה יחסית לריכוזים נמוכים של ריסטוצטין (בגלל שיש‬ ‫‪ vWF‬על גבי הטסיות; זה לא אומר שהחולה לא ידמם במציאות‪ ,‬כי ה‪-‬‬ ‫‪ vWF‬במצב הזה לא יכול כ"כ לתווך אגרגציה)‪.‬‬ ‫רואים את המבנה המולטימרי ב‪Western Blot -‬‬ ‫בהרצה מלמעלה למטה‪.‬‬ ‫‪ NP ‬נורמלי‪.‬‬ ‫‪ ‬סוג ‪ :0‬יש פחות מהכול‪.‬‬ ‫‪ ‬סוג ‪ :3‬אין כלום כי אין חלבון‪.‬‬ ‫‪ ‬סוג ‪ :2A‬יש מונומרים ודימרים לא רע אך אין‬ ‫מולטימרים בגלל פירוק מואץ‪.‬‬ ‫‪ ‬סוג ‪ :2B‬אין מולטימרים כי הם כבר קשורים‬ ‫לטסיות‪.‬‬ ‫בסוג ‪ A2‬פקטור ‪ VIII‬לפעמים יהיה בסדר‪ ,‬כי יש ‪ vWf‬והוא רק לא עושה מולטימריזציה‪ .‬אפשר‬ ‫לשים לב שבכל הסוגים עד ‪ B2‬הירידה בפקטור ‪ VIII‬אינה כה גדולה‪ ,‬ורק ב‪ N2 -‬ו‪ 3 -‬יש ירידה‬ ‫גדולה מאוד‪ .‬סוג ‪ 3‬הכי קל לאבחנה והכי נדיר‪.‬‬ ‫הדמם‬ ‫פה וריריות‪ ,‬אכימוזות על פני העור‪ ,‬אף‪ ,‬במחזור (‪ ,menorrhagia‬דורש הרבה פעמים טיפול)‪,‬‬ ‫עקירת שיניים (דמם בחניכיים הרבה פעמים מוביל לבעיות קשות של דלקות חוזרות‪ ,‬ויש להשקיע‬ ‫מאמץ רב בהיגיינה דנטלית)‪ ,‬חתכים‪ ,‬סביב ניתוחים‪ ,‬מערכת העיכול‪ .‬אצל נשים במצבי לידה‪.‬‬ ‫מעט מאוד מדימום עמוק לפרקים (המארתרוזות)‪ ,‬מצב זה יכול לקרום במקרים של ‪( Type 3‬שם‬

‫‪118‬‬

‫ניתן לראות גם דימום הרבה יותר חמור לריריות)‪ .‬דימום עמוק לרקמות רכות יכול להתרחש גם‬ ‫ב‪ . Type 2N-‬בקיצור‪ ,‬דימומים טיפוסיים להפרעות של המוסטזיס ראשוני‪.‬‬ ‫הטיפול‬ ‫‪ ‬סוג ‪ – 1‬פעילות החלבון מעל ‪ ,01-05%‬בדרך כלל ‪ .21%‬התכשיר דזמופרסין (‪ – )DDAVP‬בעצם‬ ‫וזופרסין סינתטי‪ .‬חלק מהאפקט של וזופרסין הוא – חוץ מכיווץ כלי דם וכחלק ממנו – לשחרר‬ ‫מהאנדותל תוצרים שלו‪ ,‬ביניהם ‪ VWF‬מגופיפי ‪( Wiebel-Palade‬וגם פקטור ‪ VIII‬ופיברינוגן)‪,‬‬ ‫וכך במינון מסוים אפשר להשיג עלייה ברמת הפעילות של החלבון בפלזמה של פי ‪ 2-4‬מהרמה‬ ‫הבסיסית‪ .‬כך אפשר להגיע ל‪ 31-41%-‬פעילות חלבון‪ ,‬וזו רמה שאינה מתבטאת במחלה (יש גם‬ ‫הרבה אנשים בריאים שזו הרמה שלהם)‪ .‬לכן אפשר באמצעות הזרקה תת‪-‬עורית או לווריד‬ ‫(וגם ספריי לאף) של חלבון זה להתגבר על דימומים רגילים (לא טראומה נרחבת)‪.‬‬ ‫אסור לתת את התרופה ב‪ type 2B-‬מפני שזה יגרום לעליה ב‪ VWF-‬האקטיבי (שגם ככה‬ ‫האפיניות שלו גבוהה במחלה זו) ויעלה את הסיכוי לדמם‪.‬‬ ‫‪ ‬סוגים ‪ 3-2‬אם יש סוג לא פעיל או שהגוף כלל לא מייצר‪ ,‬אי אפשר להעלות את הרמה‪ .‬לכן‬ ‫חייבים עירוי של תרכיזי פלזמה (‪ VWF‬יחד עם פקטור ‪ – VIII‬הם מופרדים יחד מהמנות)‪.‬‬ ‫כמו כן כמו בכל הפרעות הדמם‪ ,‬משתמשים באמצעי עזר נוסף‪ ,‬אדג'ובנטי – נוסף על התמיכה‬ ‫הקרישתית רוצים גם לעכב פיברינוליזה‪ ,‬במתן ‪ PO‬או ‪ IV‬של תכשיר שמעכב את פירוק‬ ‫הקריש (מה שעושה ה‪ ,α2-antiplasmin -‬מעכב קישור של פלסמין לפיברין)‪.‬‬ ‫‪ ‬לאנשים במצבים קשים של סוג ‪ 3‬שפיתחו נוגדן לחלבון הזר כתוצאה מהזרקות חוזרות (מראש‬ ‫לא היה להם החלבון‪ ,‬ולכן הם עלולים לפתח תנגודת‪ ,‬אלואימוניזציה) יש לתת פקטור ‪VII‬‬ ‫רקומביננטי (משמש להמופיליה) שעוקף את כל המסלול האינטרינזי ובקיצור דרך מייצר‬ ‫תרומבין במסלול האקסט' ותומך מן האגף בהמוסטזיס‪ ,‬אף שאינו מטפל בבעיית הטסיות‪t½ .‬‬ ‫של ‪ VWF‬הוא בערך ‪ 8‬שעות‪ ,‬לכן דרושה תחזוקה של העניין‪.‬‬ ‫‪ ‬תכשירים שמונעים פיברינוליזה כמו ‪ .Tranexamic Acid‬הם מונעים קישור בין הפלסמינוגן‬ ‫לפיברין‪ .‬ניתן אותה גם באופן בלתי ספציפי למצבי דמם‪.‬‬ ‫גם דזמופרסין לא ניתן לתת ללא הגבלה‪ :‬אפשר לתת מספר ימים‪ ,‬אבל בסופו של דבר יש‬ ‫טכיפילקסיס (ירידה במאגרים)‪ ,‬וצריך לתת לאנדותל למלא מצברים‪ ,‬ובמקרים כאלה גם עוברים‬ ‫לעירוי מוצרי פלזמה‪.‬‬ ‫‪Acquired Von Willebrand's Disease‬‬ ‫מחלה אוטואימונית נדירה יחסית‪ ,‬בדרך כלל על רקע דיסקרזיה של תאי פלסמה – מחלת תאי‬ ‫פלזמה שפירה או מיאלומה‪ ,‬מחלות מייאלופלופירטיביות (מספר הטסיות מאוד גדול ועודף‬ ‫הטסיות קושר ‪ VWF‬ומדלדל את כמותו‪ .‬התמונה דומה ל‪ )Type 2A-‬וכן בהקשר לאנומליות של‬ ‫כלי דם (אנגיודיספלזיה)‪ ,‬בעיקר באזור המעי‪ .‬זה מגביר מאוד את הנטייה לדמם‪ .‬זו אינה מחלה‬ ‫מולדת‪ ,‬לכן אם באמצע החיים אדם מופיע עם נטייה לדמם עורי או מריריות ומוצאים תמונה‬ ‫דומה ל‪ VWD-‬צריך לחשוב על זה‪ .‬היא נובעת מנוגדן שמעכב את ‪ ,VWF‬שמיוצר על ידי תאי‬ ‫פלזמה בדרך כלל‪ .‬לרוב לא מצליחים לזהות את המעכב‪ .‬יש תגובה לטיפול מדכא חיסון לסוגיו‬ ‫(‪ IVIG‬ואחרים)‪.‬‬ ‫המחלה תופיע גם בהקשר לסטנוזיס אאורטי‪ ,‬כי כוחות הגזירה המוגזמים באזור ההיצרות‬ ‫עלולים לקרוע את החלבון הגדול‪ ,‬ואז תהיה מחלה בעקבות המחסור במולטימרים (כלומר זה‬ ‫מנגנון שאינו אוטואימוני)‪ .‬הדגימו שתיקון של ההיצרות יכול להעלות את רמת החלבון וכך‬ ‫להוריד את הנטייה לדמם‪.‬‬ ‫מחלות טסיות מורשות‬ ‫‪Glanzmann's Thrombasthenia‬‬ ‫כאן יש כמה סוגים‪ .‬הנשאים ההטרוגיזוטים אינם סימפטומטיים אף שחסר להם הרצפטור‪ .‬ה‪-‬‬ ‫‪ IIbIIIa‬הוא השכיח ביותר על טסיות‪ ,‬כמותו היא ‪ 51,111-011,111‬על פני כל טסית‪ .‬זה מתבטא‬ ‫גם באימונוגניות שלו‪.‬‬ ‫‪119‬‬

‫‪ :Type I ‬חסר מלא או כמעט מלא בגלל המוטציה‪.‬‬ ‫‪ :Type 2 ‬יש רצפטור שלא עובד‪ ,‬או כי הוא לא קושר מספיק טוב‪ ,‬או שהוא קושר יותר מדי טוב‬ ‫(ואז כל הזמן קשור ‪ VWF‬לטסיות והוא לא יכול לעבוד)‪ .‬יש גם מקרים בהם יש קישור לא‬ ‫קונסטיטוטיבי‪ ,‬אך יש בעיה בהעברת האותות‪ .‬יש גם מקרה מיוחד בו מפיע תסמונת בגיל‬ ‫מבוגר כתוצאה מנוגדן שמשתק את הרצפטור (בלי להוריד את ספירת הטסיות! – בלי לעשות‬ ‫‪.)ITP‬‬ ‫מחלה זו חשובה לעוסקים ברפואה בארץ‪ ,‬כי יש כאן ריכוז גבוה יחסית של עיראקים עם המחלה‪.‬‬ ‫המחלה היא אוטוזומלית רצסיבית (הגן נמצא על כרומוזום ‪ )03‬ולכן מוצאים אותה לא מעט‬ ‫בנישואי קרובים‪.‬‬ ‫ריבוי המוטציות השונות באותו גן מעלה חשד שגם כאן יש יתרון כלשהו (כמו בתלסמיה)‪.‬‬ ‫תסמינים‬ ‫דמם עורי ומהריריות לאורך כל החיים – בדיוק כמו ‪ .VWD‬מתבטא יותר בנשים‪ ,‬שסובלות‬ ‫בהפרעות סביב המחזור והלידה‪ .‬הבעיות הקשות הן במיילדּות‪ .‬זו מחלה קשה יותר‪ .‬מכיוון‬ ‫שהרצפטור כה שכיח על הטסיות ולכן הוא מאוד אימונוגני‪ ,‬מרבית החולים במחלה שיקבלו‬ ‫עירויים חוזרים יפתחו ‪ inhibitor‬וזה ימנע כל אפשרות לטיפול במתן טסיות‪ .‬לכן צריך לטפל‬ ‫בזהירות‪.‬‬ ‫סימפטומים בסדר שכיחות יורד‪ ,menorrhagia :‬נחבלים בקלות‪ ,epistaxis ,‬דימומי חניכיים‪,‬‬ ‫דימומי ‪( GIT‬ובשכיחות חד ספריתית) המטוריה‪ ,‬דימומים למפרקים‪ ,‬דימום תוך גולגלתי‬ ‫והמטומה ויסצראלית‪.‬‬ ‫המוטציות (לא כ"כ חשוב)‬ ‫תוצאות אגרגציה עם אגנויסטים שונים במחלות שונות‪ .‬אפשר לראות שבגלנצמן אין תגובה עם‬ ‫שום דבר מלבד ריסטוצטין כי שם יש קישור של ‪ VWF‬ל‪ GPIb -‬ולא ל‪.GPIIbIIIa -‬‬ ‫יש לא מעט מוטציות‪ ,‬אין מצב של מייסד‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מוטציה המכונה יהודית‪-‬עיראקית‪ :‬כאן שכיח מאוד למצוא מוטציות חסר של החלק‬ ‫הטרנס‪-‬ממברנלי והציטופלסמי של ‪ ,)β3( GPIIIa‬שכתוצאה ממנו כל הקומפלקס אינו מתבטא‬ ‫על גבי הממברנה – אין ביטוי רק של ‪.GPIIb‬‬ ‫‪ ‬המוטציה הערבית‪-‬ישראלית היא שונה‪ :‬באזור שבו ‪ IIb‬נחתך ונשאר קשור בקשר דיסולפידי –‬ ‫זה לא מתרחש‪ ,‬וזה שוב מספיק כדי לא לאפשר שום ביטוי של הקומפלקס על הממברנה‪.‬‬ ‫ההבדל הוא שכאן יהיה ביטוי של ‪ GPIIIa‬ברצפטורים אחרים (למשל הרצפטור ל‪fibronectin -‬‬ ‫שיתבטא אפילו ביתר כפיצוי)‪.‬‬ ‫מעבדה‬ ‫ספירת טסיות תקינה‪ .‬זמן דמם מוארך מאוד תמיד‪ .‬אגרגציה מופרעת לחלוטין בתגובה לכל‬ ‫האגוניסטים חוץ מריסטוציטין‪ ,‬המתווך אינטראקציה של ‪ VWF‬ללא צורך ב‪.gp IIb/IIIa-‬‬

‫‪121‬‬

‫[במאמר מוסגר‪ :‬למה מופיעה ה"ברך" בתגובה ל‪ ADP-‬ולאפינפרין בגרף של אדם נורמלי? הסיבה‬ ‫היא שאחרי שה‪ ADP-‬או האפינפרין נקשר לחלק מהטסיות יש שפעול שלהן ואז שחרור של‬ ‫גרנולות עם ‪ ADP‬ע"י אותן הטסיות שמביאות לשפעול של טסיות נוספות‪].‬‬

‫יש גם בעיה בהתכווצות הקריש‪ :‬בסוף התהליך של יצירת הקריש באזור הפצע‪ ,‬כאשר הטסיות גם‬ ‫קשורות לכלי וגם יש פיברין ביניהן‪ ,‬מאפשרות סחיטה שלו והתכווצותו על ידי הוצאת כל‬ ‫הנוזלים‪ ,‬וכך מיוצב הפצע ונוצר קריש הדוק‪ ,‬וזה מתבצע בין השאר על ידי קישור ‪gp IIb/IIIa‬‬ ‫לפיברין והתכווצות מרשימה‪ .‬אין התכווצות קריש בגלנצמן (או שהיא מופחתת)‪ .‬הבדיקה‪:‬‬ ‫לוקחים דם במבחנה ונותנים זמן‪ .‬במבחנה רגילה קריש דם ימלא את החלל בהתחלה‪ ,‬אך עם‬ ‫הזמן הוא יתכווץ וימלא רק חלק ממנה‪.‬‬ ‫הטסיות עדיין יכולות לשחרר את תוצרי הגרנולות או שפעילות זו קצת מופחתת‪ .‬האדהזיה בתנאי‬ ‫זרימה כמובן מופרעת מאוד‪ .‬אין קשירה לפיברינוגן‪ .‬הבדל בין סוג ‪ 0‬ל‪ 2-‬יתבטא במעבדה‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫בעייתי ביותר‪ ,‬כי הצגת הקומפלקס ‪ gp IIb/IIIa‬על גבי טסית לחולה שאינו מזהה אותו גורמת‬ ‫לאחוז גבוה מאוד של חולים שמפתחים תנגודת לחלבון (אלו‪-‬אימוניזציה)‪ .‬לכן מלכתחילה‬ ‫נמנעים ככל האפשר מעירוי טסיות (טיפול שמרני)‪ ,‬כי פרקטית רוב האנשים שיטופלו כך באופן‬ ‫חוזר ונשנה יפתחו נוגדן מעכב‪ .‬רוצים לשמור את הטיפול הזה למצבים של סכנה לחיים או לאיבר‬ ‫בעתיד‪.‬‬ ‫לכן הדרך השכיחה יותר היא תחזוקה – שמירת האתרים המדממים‪ .‬יש דמם שכיח מאוד למשל‬ ‫בחניכיים‪ ,‬אז מטפלים דנטלית מניעתית‪ .‬משתמשים הרבה ב‪ Tranexamic acid-‬לתחזק אנטי‪-‬‬ ‫פיברינוליזה וכך למנוע המשך הדימום‪ .‬וכמובן תחזוקה אם יש איבוד דם – עירוי כדוריות או מתן‬ ‫ברזל‪.‬‬ ‫בודקים תמיד לנוכחות מעכב‪ .‬במצבים קטסטרופליים עם אינהיביטור חזק נעזרים לעתים‬ ‫בפקטור ‪ 7‬רקומביננטי שיתחזק את המנגנון הקרישתי החלבוני לפחות‪.‬‬ ‫דבק ביולוגי (פיברינוגן ותרומבין היוצר קריש פיברין על אזור הפצע) עוזר לא מעט כשיש אפשרות‬ ‫לנקוט בכך (למשל בניתוחים)‪ ,‬כמו בהפרעות דמם אחרות‪.‬‬ ‫בנשים – גלולות למניעת היריון הן בהחלט הכרחיות למניעת דמם סביב המחזור‪.‬‬ ‫במשפחות עם מוטציה מוגדרת אפשר לעשות אבחון טרום‪-‬לידתי‪.‬‬ ‫‪121‬‬

‫ההיגיון אם כן הוא לחזק את מסלול הקרישה החלבוני ולהחליש את מערכת הפיברינוליזה‬ ‫שתפרק את הקריש‪.‬‬ ‫הפרעות נרכשות בתפקודי הטסיות‬ ‫נושא שכיח הרבה יותר‪ .‬יכול להתרחש בעקבות‪:‬‬ ‫‪ ‬תסמונות סיסטמיות‪-‬‬ ‫‪ o‬אורמיה‬ ‫‪ o‬טיפולים – למשל אספירין שהטיפול בו נפוץ מגיל העמידה ואילך‬ ‫‪ o‬מחלות כבד‬ ‫‪DIC o‬‬ ‫‪ o‬נוגדנים על רקע של מחלות א"א או ל"פ‪.‬‬ ‫‪ o‬בעקבות ניתוחי לב והפעלת משאבת לב‪-‬ריאה‪ ,‬הגורמת להפרעה קשה ביותר‪ ,‬הן‬ ‫בגלל דילול הדם‪ ,‬הן בגלל תוספת נפח גדולה של המשאבה עצמה‪ ,‬וגם בגלל‬ ‫המעבר דרך צנרת הפלסטיק‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות המטולוגיות‪-‬‬ ‫‪ o‬מחלות מיאלופרוליפרטיביות‬ ‫‪ MDS o‬ולויקמיות‬ ‫‪ o‬דיספרוטאינמיות‬ ‫‪ VWD o‬נרכש‬ ‫‪ ‬תרופות‪-‬‬ ‫‪ NSAIDs o‬הם כולם מעכבים הפיכים של ‪ COX‬המייצר תרומבקסן‪ .‬אספירין‬ ‫הוא מעכב בלתי הפיך‪.‬‬ ‫‪ o‬אנטיביוטיקות‪ .‬יש כאלה העוברות אינטראקציות עם טסיות ומעכבות פעולתן‪.‬‬ ‫‪ o‬מעכבי רצפטור ל‪ADP-‬‬ ‫‪ o‬מעכבי טסיות‬ ‫‪ o‬ועוד‪...‬‬ ‫הפרעות קרישה של המסלול החלבוני‬ ‫נלך לפי הסדר במפל‪:‬‬ ‫‪ ‬חסר פקטור ‪ – XII‬מתבטא בהארכת ‪ PTT‬אבל אינו מתבטא בכלל במחלת דמם‪ .‬הייתה אפילו‬ ‫מחשבה על נטייה שלהם לקרישה‪ ,‬כי פקטור ‪ XII‬פעיל מעורב בריאקציות נוספות‪ ,‬כגון הפעלת‬ ‫המערכת הפיברינוליטית‪ ,‬אך ללא קליניקה‪.‬‬ ‫‪ ‬חסר ‪ – XI‬שכיחות גבוהה ביותר באוכלוסייה היהודית‪ ,‬בעיקר אשכנזית‪.‬‬ ‫‪ ‬המופיליה ‪ A‬ו‪ – B-‬שתי הקואגולופתיות הוותיקות ביותר‪ ,‬מבטאות הפרעה ב‪( tenase-‬חוסר‬ ‫פקטור ‪ VIII‬או ‪)IX‬‬ ‫‪ ‬א‪-‬פיברינוגנמיה‪ .‬מחלה נדירה‪ ,‬יש מעט משפחות בארץ‪ .‬כאן יש ‪ cluster‬עיראקי‪.‬‬ ‫‪ ‬לא נדון בחסר משולב של פקטורים ‪ V‬ו‪ .VIII -‬מסתבר שאין כאן בעיה גנטית בייצור‬ ‫הפקטורים‪ ,‬אלא יש הפרעה בגולג'י בחלבון משותף המשנע את החלבונים הללו החוצה‪.‬‬ ‫‪ ‬חסר פקטור ‪ – VII‬בארץ השכיחות היא בעיקר בקרב פרסים ויוצאי צפ' אפריקה (בעיקר‬ ‫מרוקו)‪ .‬תפקידו כזכור להצית את התהליך‪ ,‬ודי ברמות נמוכות מאוד (גם ‪ 0-2%‬מספיקים‬ ‫להמוסטזיס תקין באופן יומיומי) לתחזוקה שוטפת‪ ,‬ולא יהיה לחסר ביטוי יומיומי אלא רק‬ ‫בטראומה נרחבת‪ .‬הטיפול יהיה מתן פלזמה או פקטור ‪ VII‬רקומביננטי אבל בד"כ אין צורך‪.‬‬ ‫כאן אין ‪ Inhibitor‬ולכן מספיק לתת כמויות קטנות כך שגם הטיפול הרה‪-‬קומביננטי אינו כה‬ ‫יקר‪.‬‬ ‫‪ ‬פקטור ‪ – XIII‬נדיר‪ ,‬בעיקר בקוצ'ינים‪ .‬הפרעת דמם היא קשה בעיקר בטראומה‪ .‬כזכור הוא‬ ‫מייצב את הקריש על ידי קרוסלינקינג‪ .‬מתבטאת גם בהפרעות של איחוי פצע וכן בהשרשת‬ ‫העובר ברחם (הפרעת פוריות)‪ .‬לא מתבטא בשום מבחן מלבד התפרקות הקריש‪ .‬הטיפול כאן‬ ‫הוא בעירוי‪ ,‬שמספיק לתת פעם ב‪ 3 -‬חודשים כך שאפשר לתת באופן מניעתי‪.‬‬ ‫‪ VWD ‬סוג ‪.3‬‬

‫‪122‬‬

‫המופיליה ‪ A‬ו‪B-‬‬ ‫היסטוריה‪ :‬לראשונה ידועה מהשושלת האנגלית‪ .‬המלכה ויקטוריה הייתה הנשאית הראשונה‬ ‫שהתגלתה‪ .‬ידוע סיפורו של אלכסיי‪ ,‬הבן של הצאר ניקולאי‪ .‬אבל כבר בתלמוד כתוב שאישה ששני‬ ‫בניה דיממו קשות בגלל הברית‪ ,‬אסור למול את יתר ילדיה וגם את בני אחיותיה‪ .‬שכיחות‬ ‫‪ 0:01,111‬לידות ב‪ A-‬ו‪ 0:31,111 -‬ב‪ .B-‬בארץ יש כ‪ 611 -‬חולים ולא על כולם יודעים‪ .‬המופיליה‬ ‫קלה לא מתגלה כמו מחלת ‪ VW‬קלה‪ ,‬אבל כאן יותר מהחולים קשים‪.‬‬ ‫‪ ,XLR‬אבל כ‪ 31%-‬מהמקרים בקליניקות הם תוצאה של מוטציות חדשות (ממשפחות בהן לא‬ ‫יודעים על חולים קודמים)‪ ,‬בדרך כלל בתאי הזרע של הסב (שהוליד בת נשאית שילדה ילד‬ ‫המופילי ראשון)‪ .‬פה ושם יש בנות חולות‪ ,‬אם בגלל הטרוזיגוטיות כפולה (אם נשאית ואב חולה)‬ ‫ואם בגלל ליוניזציה קיצונית‪ .‬בארץ יש כיום כ‪ 5 -‬נשים המופיליות‪.‬‬ ‫הגן לפקטור ‪ 8‬הוא גן ענק וזו אחת הסיבות לקושי לפתח תראפיה גנטית למחלה זו‪.‬‬ ‫סימני הדמם – בניגוד להפרעת המוסטזיס ראשונית‪ ,‬כאן יש דימומים עמוקים‪ :‬למפרקים‪,‬‬ ‫לשרירים ולמערכת העצבים‪ .‬דמם מוחי הוא לא אירוע נדיר בהמופילי‪ .‬אופייני שאין בדרך כלל‬ ‫תופעות דמם עוריות‪ :‬אינם מדממים משריטה‪ .‬מבעיות חניכיים לעומת זאת כן יהיה דימום‪.‬‬ ‫הסיווג לפי דרגות חומרה הנובעות מאחוז הפקטור בפלסמה‪:‬‬ ‫‪ ‬קשה –